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目的：
Takayasus动脉炎(Takayasus arteritis,TA)又称多发性大动脉炎,是一种原因不明的肉芽肿性血管炎,多发于青年女性,主要累及主动脉及其主要分支包括肺动脉等大中血管.该病病程较长,缓解与发作交替出现,慢性血管炎最终导致血管壁增厚、纤维化,管腔狭窄、闭塞、扩张或动脉瘤形成,具有并发症多、致残率高的特点.其临床表现多样,从无症状的无脉症、血管杂音到致命性的神经系统症状;而根据临床血管图像可被分为无脉症前的早期系统性炎症期和晚期闭塞期.早期炎症期主要表现为非特异性症状如不适、发热、盗汗、关节痛、头痛、和体重减轻等.常出现贫血和血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)升高.这些非特异症状大约3个月后自行缓解或在数月至数年内进入慢性期.疾病晚期出现跛行、缺血症状、无脉、高血压症状及末端器官功能障碍.
然而,高达50%的患者在急性炎症期不能被识别,导致诊断及治疗延迟[1].另一方面,TA诊断时及随访中疾病活动度判断影响预后及治疗,同样是目前TA临床管理中的重点及难题.TA局部缺血症状与血管壁损伤、狭窄的程度有关,而与管壁是否存在炎症、病情是否活动并不一定相符.在大约50%的TA患者中,临床特征与炎症标志物如ESR、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)并不相关,在ESR和CRP正常的患者中血管活动性病变可能持续存在[2].临床评估通常采用Kerr评分或印度2010Takayasu动脉炎疾病活动度评分(the Indian Takayasu clinical activity scor e,ITAS2010)来进行.然而,Kerr评分或ITAS2010评估为非疾病活动状态的TA患者仍常发生血管病变进展.随着影像学技术的发展,各种非侵入性技术被用于TA的诊断和评估TA疾病活动度.目前用来评估、管理TA的影像学技术包括动脉CT血管造影(computed tomography angiography,CTA),超声(ultrasonography,US),正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography computed tomography,PE T/CT),核磁共振血管造影(magnetic resonance angiography,MRA).尤其是在2018年EULRA大血管炎影像学检查指南中,MRA被首选推荐用来评估血管壁炎症和(或者)管径的变化.然而,这些方法并非没有缺点,包括辐射大、耗时、费用昂贵、技术要求高、使用碘造影剂可能造成的肾毒性和经济考虑等,均使其在临床中应用受限.因此寻找可靠、简便易行的的影像学检查评估疾病活动度对TA诊治至关重要.US虽然检查方便,无辐射,检查中可见动脉管壁向心性增厚,然而管壁增厚是否代表局部炎症和水肿,尚不明确.近年临床医师开始使用超声造影(contrast-en hanced ultrasound,CEUS)对增厚的颈动脉血管进行成像,可增强血管腔的可视化以及新生血管的形成,有助于量化血管壁内的血管化.然而颈动脉CEUS是否有望成为一种新的评估TA疾病活动度的影像学检查方法,近年逐渐成为临床研究的热点.虽然目前有研究认为颈动脉CEUS与TA疾病活动有关,但仅有个案报道,尚无大队列的文献报道.
此外,尽管CEUS可能具有监测病情的作用,然而其操作需要更为专业的医生操作,且不利于短时间内反复进行.因此,能够寻找敏感的血清学指标,结合影像学检查共同评价病情,同样也至关重要.血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是最重要的血管生成细胞因子之一,可导致新生血管形成、血管通透性增高.有文献报道TA患者血清VEGF水平升高,但与动脉管壁新生血管形成是否相关,尚无相关报道.且在临床中区分血管急性炎性损伤和永久性血管纤维化狭窄病变很困难[3].近来血清学研究显示在TA患者中血清白介素(Interleukin, IL)-6、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-alpha,TNF-α)、IL-8、IL-9、IL-18、干扰素-γ(interferonγ,IFN-γ)、IL-17A、血管内皮粘附分子(vascular endothelial adhesion molecule,VCAM)和穿透素(pentraxi,PTX)-3等血清标志物升高;尤其PTX-3在炎症部位产生,与CRP对IL-6分泌应答代表系统性炎症不同,它主要是由血管内皮细胞、巨噬细胞、DC等对局部促炎因子应答后产生,并在局部发挥作用;PTX-3可能是反应、血管局部炎症的有用标志物;目前关于TA细胞因子的定性、定量研究报道较少,而且不同的研究报道结果不一致.
因此,为更好地早期识别、诊治及管理TA患者,本研究:1)系统回顾本中心TA患者的发病状况、流行病学特点,并发症、复发率,并分析并发症发生的危险因素以及疾病复发的原因;2)评估TA患者颈动脉CEUS中的活动性病变,与ITAS2010及Kerr标准等临床疾病活动评分进行相关性分析;以颈动脉的PET/CT检查作为血管炎症的标准,分析CEUS评价病情活动的敏感性和特异性;3)检测TA患者外周血清中细胞因子水平,并评估其与炎性指标(ESR和CRP)、颈动脉CEUS结果之间的关系,评估这些细胞因子在判断疾病活动中的临床应用价值;从而为探寻TA诊断、病情评价指标,进而依此制定治疗方案以及调整治疗提供实验依据.
方法：
第一部分回顾性分析西京医院2008至2018年住院及门诊随访的TA患者341例,均符合美国风湿病学(The American College of Rheumatology,ACR)的TA诊断标准.分析TA患者的临床表现、体征、影像学特点、并发症、治疗及手术等.分析TA患者血管并发症、复发率,并采用logic回归分析其相关风险因素等.
第二部分前瞻性研究分析71例完成颈动脉CEUS的TA患者.其中有22例患者同时完成了18FDG-PET.使用Kerr标准和ITAS2010来评估TA患者的临床疾病活动度.分析颈动脉CEUS中颈动脉的血管形成和临床资料的相关性.采用受试者工作曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)对比CEUS和PET/CT在评估颈动脉炎症中的一致性.
第三部分采用luminex试剂盒检测49例TA血清PTX-3、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-9、IL-17A、IFN-γ和VEGF等.依据Kerr评分TA患者被分为活动组与非活动组.分析两组间上述细胞因子的差异.并与颈动脉CEUS进行相关性分析.ROC被用来分析血清PTX-3水平与Kerr评分之间的一致性.
数据采用SPSS19.0软件进行统计描述和分析,GraphPadPrism5.0被用来完成作图.P<0.05被认为差异具有统计学意义.
结果：
第一部分在2008至2018年间,本机构诊断的TA患者为341例,诊断时的中位年龄是36岁,男女比为1:4.8.V型是最常见的分型(59.9%),其次是I型23%.最常见的症状是头晕56%、肢体无力44.3%.最常见的体征是上下肢血压差>20mmHg占80.1%,颈部杂音占66.7%,脉搏减弱或无脉占65.2%,高血压占45.3%.影像学检查最常发现的是血管狭窄91.2%,动脉瘤19.6%;血管狭窄受累部位依次为颈总动脉83.6%、锁骨下动脉76%、胸主动脉58.9%、主动脉弓51.2%、无名动脉43.7%、腹主动脉41.4%、肾动脉30.1%、肠系膜动脉27%、肺动脉25.6%等.常见的并发症发生率:脑卒中8.5%,肺高压10.7%,主动脉瓣返流27.3%,主动脉瓣关闭不全8.8%,心功能不全9.7%.TA治疗中糖皮质激素(Glucocorticoids,GCs)89.4%,最常用的免疫抑制剂是环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)40.5%,甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)33.1%,托珠单抗(Tocilizumab,TCZ)6.7%等.行外科干预的TA患者占12.0%,肾动脉和上肢血管成形术是最常见的血管内介入手术,分别占支架置入术的50%和22.2%.血管并发症的发生率为45.2%,年龄≥35岁、进展性病程、高血压病≥2级的患者均是其高危因素,风险分别为2.0、1.7、1.89倍.在GCs、免疫抑制剂联合治疗的状况下,仍有120例(35.2%)的TA患者出现疾病复发,危险因素为男性2.6倍、CRP升高1.67倍、颈痛症1.99倍;疾病复发有以下三种情况:自行减停药者13.3%,根据ESR/CRP水平减停药者53.3%,炎性指标+影像学指导下减停药33.4%.TA患者平均诊断时间:2.94±4.77年.延迟诊断234例(68.6%),患者及医源性因素分别占38.5%和61.5%.
第二部分.71例TA患者,双侧颈动脉CEUS评分总和与ITAS2010评分(P=0.004)或Kerrs评分(P<0.001)均呈正相关,有统计学意义.根据ITAS2010评分,在71例TA患者中,34例处于临床疾病非活动状态.34例疾病非活动状态的TA患者中,有11例(32.4%)患者颈动脉CEUS结果中有活动性病变[左侧和(或)右侧颈动脉CEUS≥2级].在同时完成颈动脉CEUS和PET的22例TA患者中,根据ITAS2010评分评判有12例患者临床疾病活动,10例处于临床非疾病活动状态.而且,双侧颈动脉CEUS新生血管形成和PET中的氟[18F]-脱氧葡糖(Fluoride [18F]-Deoxyglucose, 18F-FDG)摄取呈相关(P=0.004).以颈动脉血管的18F-FDG摄取分级≥2级为金标准,颈动脉CEUS的敏感性为100%,特异性为80%.
第三部分.根据Kerr评分,49例TA患者(年龄:31.4±9.39岁;女/男:43/6)被分为活动组29例与非活动组20例.血清PTX-3水平在在疾病活动组高于非活动组(P<0.05),而其他的细胞因子在活动组高于非活动组,但无统计学差异.ESR水平与CRP(r=0.615,P=0.000)和PTX-3(r=0.3,P=0.036)呈正相关.IFN-γ与ESR(r=-0.305,P=0.033)和PTX-3(r=-0.357,P=0.012)均呈负相关.TNF-α与IL-6、IFN-γ之间均呈正相关(P<0.05).VEGF与TNF-α、IL-6均呈正相关(P<0.05;P<0.01).血清VEGF与双侧颈动脉CEUS结果呈相关(r=0.522,P=0.032).以Kerr评分为金标准,PTX-3预测TA疾病活动的最佳分界值为2.93ng/ml,其敏感性和特异性分别为82.8%和50%.在23例ESR和CRP均正常的患者中,有10例(43.4%)的患者PTX-3高于最佳分界值,其中6例(60%)患者颈动脉CEUS呈活动性病变(左侧和/或右侧分级≥2级).
结论：
本中心TA患者女性多发,V型最多见,动脉累及范围广,主动脉弓及其分支最常受累,尤其是颈总动脉,高血压、脑卒中、肺高压等并发症多,诊断延迟、血管并发症多,疾病复发率高,男性、CRP升高、颈痛症等是疾病复发的危险因素,依据血清学及影像学指标随访减药的患者仍有较高的复发率及血管进展.缺乏有效的TA疾病监测指标是导致其不良后果的原因.
颈动脉CEUS与TA临床疾病活动呈正相关,有100%的敏感性及较高的特异性.对于临床判断为非疾病活动的患者,颈动脉CEUS可以帮助临床医师鉴别颈动脉血管是否存在活动性病变.颈动脉CEUS可能成为TA患者随访中快速和经济有效的图像工具.
PTX-3可能是评估疾病活动潜在的生物标志物;VEGF可能与动脉局部新生血管形成有关.
Takayasus动脉炎(Takayasus arteritis,TA)又称多发性大动脉炎,是一种原因不明的肉芽肿性血管炎,多发于青年女性,主要累及主动脉及其主要分支包括肺动脉等大中血管.该病病程较长,缓解与发作交替出现,慢性血管炎最终导致血管壁增厚、纤维化,管腔狭窄、闭塞、扩张或动脉瘤形成,具有并发症多、致残率高的特点.其临床表现多样,从无症状的无脉症、血管杂音到致命性的神经系统症状;而根据临床血管图像可被分为无脉症前的早期系统性炎症期和晚期闭塞期.早期炎症期主要表现为非特异性症状如不适、发热、盗汗、关节痛、头痛、和体重减轻等.常出现贫血和血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)升高.这些非特异症状大约3个月后自行缓解或在数月至数年内进入慢性期.疾病晚期出现跛行、缺血症状、无脉、高血压症状及末端器官功能障碍.
然而,高达50%的患者在急性炎症期不能被识别,导致诊断及治疗延迟[1].另一方面,TA诊断时及随访中疾病活动度判断影响预后及治疗,同样是目前TA临床管理中的重点及难题.TA局部缺血症状与血管壁损伤、狭窄的程度有关,而与管壁是否存在炎症、病情是否活动并不一定相符.在大约50%的TA患者中,临床特征与炎症标志物如ESR、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)并不相关,在ESR和CRP正常的患者中血管活动性病变可能持续存在[2].临床评估通常采用Kerr评分或印度2010Takayasu动脉炎疾病活动度评分(the Indian Takayasu clinical activity scor e,ITAS2010)来进行.然而,Kerr评分或ITAS2010评估为非疾病活动状态的TA患者仍常发生血管病变进展.随着影像学技术的发展,各种非侵入性技术被用于TA的诊断和评估TA疾病活动度.目前用来评估、管理TA的影像学技术包括动脉CT血管造影(computed tomography angiography,CTA),超声(ultrasonography,US),正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography computed tomography,PE T/CT),核磁共振血管造影(magnetic resonance angiography,MRA).尤其是在2018年EULRA大血管炎影像学检查指南中,MRA被首选推荐用来评估血管壁炎症和(或者)管径的变化.然而,这些方法并非没有缺点,包括辐射大、耗时、费用昂贵、技术要求高、使用碘造影剂可能造成的肾毒性和经济考虑等,均使其在临床中应用受限.因此寻找可靠、简便易行的的影像学检查评估疾病活动度对TA诊治至关重要.US虽然检查方便,无辐射,检查中可见动脉管壁向心性增厚,然而管壁增厚是否代表局部炎症和水肿,尚不明确.近年临床医师开始使用超声造影(contrast-en hanced ultrasound,CEUS)对增厚的颈动脉血管进行成像,可增强血管腔的可视化以及新生血管的形成,有助于量化血管壁内的血管化.然而颈动脉CEUS是否有望成为一种新的评估TA疾病活动度的影像学检查方法,近年逐渐成为临床研究的热点.虽然目前有研究认为颈动脉CEUS与TA疾病活动有关,但仅有个案报道,尚无大队列的文献报道.
此外,尽管CEUS可能具有监测病情的作用,然而其操作需要更为专业的医生操作,且不利于短时间内反复进行.因此,能够寻找敏感的血清学指标,结合影像学检查共同评价病情,同样也至关重要.血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是最重要的血管生成细胞因子之一,可导致新生血管形成、血管通透性增高.有文献报道TA患者血清VEGF水平升高,但与动脉管壁新生血管形成是否相关,尚无相关报道.且在临床中区分血管急性炎性损伤和永久性血管纤维化狭窄病变很困难[3].近来血清学研究显示在TA患者中血清白介素(Interleukin, IL)-6、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-alpha,TNF-α)、IL-8、IL-9、IL-18、干扰素-γ(interferonγ,IFN-γ)、IL-17A、血管内皮粘附分子(vascular endothelial adhesion molecule,VCAM)和穿透素(pentraxi,PTX)-3等血清标志物升高;尤其PTX-3在炎症部位产生,与CRP对IL-6分泌应答代表系统性炎症不同,它主要是由血管内皮细胞、巨噬细胞、DC等对局部促炎因子应答后产生,并在局部发挥作用;PTX-3可能是反应、血管局部炎症的有用标志物;目前关于TA细胞因子的定性、定量研究报道较少,而且不同的研究报道结果不一致.
因此,为更好地早期识别、诊治及管理TA患者,本研究:1)系统回顾本中心TA患者的发病状况、流行病学特点,并发症、复发率,并分析并发症发生的危险因素以及疾病复发的原因;2)评估TA患者颈动脉CEUS中的活动性病变,与ITAS2010及Kerr标准等临床疾病活动评分进行相关性分析;以颈动脉的PET/CT检查作为血管炎症的标准,分析CEUS评价病情活动的敏感性和特异性;3)检测TA患者外周血清中细胞因子水平,并评估其与炎性指标(ESR和CRP)、颈动脉CEUS结果之间的关系,评估这些细胞因子在判断疾病活动中的临床应用价值;从而为探寻TA诊断、病情评价指标,进而依此制定治疗方案以及调整治疗提供实验依据.
方法：
第一部分回顾性分析西京医院2008至2018年住院及门诊随访的TA患者341例,均符合美国风湿病学(The American College of Rheumatology,ACR)的TA诊断标准.分析TA患者的临床表现、体征、影像学特点、并发症、治疗及手术等.分析TA患者血管并发症、复发率,并采用logic回归分析其相关风险因素等.
第二部分前瞻性研究分析71例完成颈动脉CEUS的TA患者.其中有22例患者同时完成了18FDG-PET.使用Kerr标准和ITAS2010来评估TA患者的临床疾病活动度.分析颈动脉CEUS中颈动脉的血管形成和临床资料的相关性.采用受试者工作曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)对比CEUS和PET/CT在评估颈动脉炎症中的一致性.
第三部分采用luminex试剂盒检测49例TA血清PTX-3、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-9、IL-17A、IFN-γ和VEGF等.依据Kerr评分TA患者被分为活动组与非活动组.分析两组间上述细胞因子的差异.并与颈动脉CEUS进行相关性分析.ROC被用来分析血清PTX-3水平与Kerr评分之间的一致性.
数据采用SPSS19.0软件进行统计描述和分析,GraphPadPrism5.0被用来完成作图.P<0.05被认为差异具有统计学意义.
结果：
第一部分在2008至2018年间,本机构诊断的TA患者为341例,诊断时的中位年龄是36岁,男女比为1:4.8.V型是最常见的分型(59.9%),其次是I型23%.最常见的症状是头晕56%、肢体无力44.3%.最常见的体征是上下肢血压差>20mmHg占80.1%,颈部杂音占66.7%,脉搏减弱或无脉占65.2%,高血压占45.3%.影像学检查最常发现的是血管狭窄91.2%,动脉瘤19.6%;血管狭窄受累部位依次为颈总动脉83.6%、锁骨下动脉76%、胸主动脉58.9%、主动脉弓51.2%、无名动脉43.7%、腹主动脉41.4%、肾动脉30.1%、肠系膜动脉27%、肺动脉25.6%等.常见的并发症发生率:脑卒中8.5%,肺高压10.7%,主动脉瓣返流27.3%,主动脉瓣关闭不全8.8%,心功能不全9.7%.TA治疗中糖皮质激素(Glucocorticoids,GCs)89.4%,最常用的免疫抑制剂是环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)40.5%,甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)33.1%,托珠单抗(Tocilizumab,TCZ)6.7%等.行外科干预的TA患者占12.0%,肾动脉和上肢血管成形术是最常见的血管内介入手术,分别占支架置入术的50%和22.2%.血管并发症的发生率为45.2%,年龄≥35岁、进展性病程、高血压病≥2级的患者均是其高危因素,风险分别为2.0、1.7、1.89倍.在GCs、免疫抑制剂联合治疗的状况下,仍有120例(35.2%)的TA患者出现疾病复发,危险因素为男性2.6倍、CRP升高1.67倍、颈痛症1.99倍;疾病复发有以下三种情况:自行减停药者13.3%,根据ESR/CRP水平减停药者53.3%,炎性指标+影像学指导下减停药33.4%.TA患者平均诊断时间:2.94±4.77年.延迟诊断234例(68.6%),患者及医源性因素分别占38.5%和61.5%.
第二部分.71例TA患者,双侧颈动脉CEUS评分总和与ITAS2010评分(P=0.004)或Kerrs评分(P<0.001)均呈正相关,有统计学意义.根据ITAS2010评分,在71例TA患者中,34例处于临床疾病非活动状态.34例疾病非活动状态的TA患者中,有11例(32.4%)患者颈动脉CEUS结果中有活动性病变[左侧和(或)右侧颈动脉CEUS≥2级].在同时完成颈动脉CEUS和PET的22例TA患者中,根据ITAS2010评分评判有12例患者临床疾病活动,10例处于临床非疾病活动状态.而且,双侧颈动脉CEUS新生血管形成和PET中的氟[18F]-脱氧葡糖(Fluoride [18F]-Deoxyglucose, 18F-FDG)摄取呈相关(P=0.004).以颈动脉血管的18F-FDG摄取分级≥2级为金标准,颈动脉CEUS的敏感性为100%,特异性为80%.
第三部分.根据Kerr评分,49例TA患者(年龄:31.4±9.39岁;女/男:43/6)被分为活动组29例与非活动组20例.血清PTX-3水平在在疾病活动组高于非活动组(P<0.05),而其他的细胞因子在活动组高于非活动组,但无统计学差异.ESR水平与CRP(r=0.615,P=0.000)和PTX-3(r=0.3,P=0.036)呈正相关.IFN-γ与ESR(r=-0.305,P=0.033)和PTX-3(r=-0.357,P=0.012)均呈负相关.TNF-α与IL-6、IFN-γ之间均呈正相关(P<0.05).VEGF与TNF-α、IL-6均呈正相关(P<0.05;P<0.01).血清VEGF与双侧颈动脉CEUS结果呈相关(r=0.522,P=0.032).以Kerr评分为金标准,PTX-3预测TA疾病活动的最佳分界值为2.93ng/ml,其敏感性和特异性分别为82.8%和50%.在23例ESR和CRP均正常的患者中,有10例(43.4%)的患者PTX-3高于最佳分界值,其中6例(60%)患者颈动脉CEUS呈活动性病变(左侧和/或右侧分级≥2级).
结论：
本中心TA患者女性多发,V型最多见,动脉累及范围广,主动脉弓及其分支最常受累,尤其是颈总动脉,高血压、脑卒中、肺高压等并发症多,诊断延迟、血管并发症多,疾病复发率高,男性、CRP升高、颈痛症等是疾病复发的危险因素,依据血清学及影像学指标随访减药的患者仍有较高的复发率及血管进展.缺乏有效的TA疾病监测指标是导致其不良后果的原因.
颈动脉CEUS与TA临床疾病活动呈正相关,有100%的敏感性及较高的特异性.对于临床判断为非疾病活动的患者,颈动脉CEUS可以帮助临床医师鉴别颈动脉血管是否存在活动性病变.颈动脉CEUS可能成为TA患者随访中快速和经济有效的图像工具.
PTX-3可能是评估疾病活动潜在的生物标志物;VEGF可能与动脉局部新生血管形成有关.