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血脑屏障(blood-brain-barrier, BBB)是介于血液与脑以及脊髓之间的一种生理屏障,是具有选择性透过能力的一个动态界面。该界面可有效阻止某些物质(多半是有害的)进入脑血液循环,对大脑具有一定的保护作用,但它同时也阻止了大约98%的小分子药物和几乎所有的大分子化合物进入脑血液循环,因此大大限制了很多药物对脑部疾病(如脑部肿瘤、阿尔兹海默病和帕金森病等)的诊断和治疗。神经胶质瘤是最为常见的脑部肿瘤,大约占脑瘤发病率的40%。临床上传统的治疗方法为手术切除,但由于大多数胶质瘤呈浸润性生长,与周围脑组织边界不清,即使手术切除瘤组织后,仍不能避免其在术腔边缘复发,治疗十分困难。因此,临床上一般在手术切除肿瘤的基础上结合放疗或化疗等手段以防止胶质瘤的复发。脑靶向纳米递药系统是一种非侵入性治疗脑部疾病的有效手段,特别是对于一些难溶性抗肿瘤药物的脑内递送,具有重大的意义,是目前广大药学工作者关注的研究热点。近年来大量研究表明,脑毛细血管内皮细胞(BCECs)上存在着高表达的转运蛋白分子,包括转铁蛋白受体、胰岛素受体、低密度脂蛋白受体等,这些转运蛋白分子参与外周血液与脑内物质能量交换过程。利用这些特异受体的相关配体或单克隆抗体作为寻靶分子,通过特异性识别介导聚合物胶束、脂质体或纳米粒等递药载体发生胞吞转运,有利于其穿透BBB,实现药物的脑内递送。然而这类寻靶分子多为蛋白多肽等大分子物质,利用该类分子介导的递药系统存在稳定性、免疫原性及制备工艺复杂等诸多问题。本研究以小分子化合物对羟基苯甲酸(p-hydroxybenzoic acid, p-HA)和肉豆蔻酸(myristic acid, MC)作为寻靶分子,构建了p-HA-PEG-DSPE和MC-PEG-DSPE胶束两种新型小分子介导的脑靶向聚合物胶束递药系统,考察了其脑靶向能力,并在原位神经胶质瘤小鼠模型上对其药效进行了评价,为后续脑部重大疾病的治疗及诊断提供了理论依据和实验基础。鉴于课题的上述设计,本论文共分为以下两个部分。第一部分：小分子介导脑靶向聚合物胶束的构建及表征通过酰化反应制备得到靶向材料p-HA-PEG-DSPE和MC-PEG-DSPE.采用HPLC和’H-NMR对其纯度和结构进行表征,确定为目标产物。以多烯紫杉醇(Docetaxel,DTX)为模型药物,采取成膜水化法分别制备了mPEG-micelles/DTX、 p-HA-micelles/DTX和MC-micelles/DTX聚合物胶束。胶束的平均粒径为18nm+3nm,包封率为83.5%±1.2%,载药量为7.7%±1.3%。上述三种胶束在粒径、包封率和载药量上均无明显差别。稳定性实验表明,聚合物胶束在4℃放置不稳定,有游离DTX析出。通过对不同冻干保护剂进行筛选,制备了以2%甘露醇为冻干保护剂的聚合物胶束的冻干制剂。体外释放实验表明,聚合物胶束具有一定的缓释能力。第二部分：小分子介导脑靶向聚合物胶束的体内外靶向性及药效学评价以香豆素.6为荧光探针,采用成膜水化法分别制备了mPEG-micelles/C6、 p-HA-micelles/C6和MC-micelles/C6聚合物胶束。巨噬细胞摄取实验结果表明所制聚合物胶束可有效规避巨噬细胞的吞噬。荧光显微镜定性观察和流式细胞法定量分析结果表明了人脑毛细血管内皮细胞(BCECs)对上述胶束的摄取能力,结果表明p-HA-micelles/C6和MC-micelles/C6胶束可显著提高BCECs对香豆素.6的摄取。以近红外染料DiR为探针,采取成膜水化法分别制各了mPEG-micelles/DiR、 p-HA-micelles/DiR和MC-micelles/DiR聚合物胶束。小鼠尾静脉注射上述胶束后,以活体成像仪研究小鼠在体和离体的荧光分布,结果表明p-HA-micelles/DiR和MC-micelles/DiR胶束组在小鼠脑部蓄积的荧光量明显高于mPEG-micelles/DiR胶束组。体内外靶向性研究结果表明,采用小分子p-HA和MC对聚合物胶束进行修饰能够显著提高胶束的脑靶向性。以U87MG细胞作为模型细胞,考察了mPEG-micelles/DTX、 p-HA-micelles/DTX和MC-micelles/DTX对U87MG肿瘤细胞生长的抑制效果,结果表明mPEG-micelles/DTX、p-HA-micelles/DTX和MC-micelles/DTX对U87MG细胞的生长具有较好的抑制效果。体内药效学实验表明,p-HA-micelles/DTX和MC-micelles/DTX均可显著延长原位神经胶质瘤模型小鼠的中位生存时间,具有显著的抗神经胶质瘤效果。