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精神分裂症(schizophrenia)是一组病因不明、以思维障碍和情感反应缺失为特征的重症精神疾病。其典型症状包括妄想、幻听、思维混乱、动机缺乏,以及不同程度的情感和认知功能障碍。抑郁症和双向情感障碍等也是常见的精神疾病,虽临床表现与精神分裂症各有不同,但情感和认知障碍是这些精神疾病共有的典型症状。近年来,精神分裂症断裂基因1(Disrupted-in-schizophrenia 1,DISC1)被公认是精神分裂症、抑郁症、自闭症及其他情感障碍性精神疾病的共同易感基因。DISC1位于1号染色体,最初由Clair等人于1990年在一个精神疾病高发的苏格兰大家族中发现,该家族的成员显示出罹患精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症的高风险,DISC1基因突变小鼠是研究情感障碍性精神疾病的病因和发病机制,解密基因与环境相互作用如何决定精神疾病表型的较理想的动物模型。因此,本研究以DISC1基因点突变小鼠(L100P)为研究对象,考察了L100P突变小鼠认知和情绪相关的行为学表型,并从分子、细胞及神经环路水平对其可能的机制进行了探讨。主要的研究结果有:1.DISC1 L100P小鼠无明显的焦虑及抑郁样情绪障碍。2.DISC1 L100P小鼠有明显的物体识别记忆障碍,其物体识别记忆和位置识别记忆均受损。低剂量的非经典抗精神病药氯氮平可以改善DISC1L100P小鼠的识别记忆障碍;经典抗精神病药氟哌啶醇则不能改善DISC1L100P小鼠的识别记忆障碍。3.DISC1 L100P小鼠表现出正常的社会活动、社交偏好。4.青春期(5-8 w)遭受社交隔离的成年DISC1 L100P小鼠表现出社交记忆障碍,而受到同样应激刺激的野生型小鼠的记忆不受影响。5.Fluo-4 AM功能钙成像结果显示,与野生型对照小鼠相比,DISC1 L100P小鼠海马CA1和DG区神经元谷氨酸诱导的胞内钙离子浓度升高均不明显,提示DISC1L100P突变后海马神经元的活动受抑制。6.海马脑薄片场电位(f EPSPs)记录结果显示,海马CA1区突触可塑性异常,表现为SC-CA1通路PPF,PTP和LTP受损,但基础突触传递功能正常。7.全细胞膜片钳记录显示,DISC1 L100P小鼠海马DG区颗粒细胞的自发兴奋性突触后电流(s EPSCs)及微小兴奋性突触后电流(m EPSCs)的频率和幅度均降低,而自发性抑制性突触后电流(s IPSCs)及微小抑制性突触后电流(m IPSCs)的频率和振幅均无明显改变。8.原代培养的DISC1 L100P小鼠海马神经元(DIV 21天)突触密度及树突形态与对照鼠海马神经元相比,无明显改变。9.溴化去氧尿苷(Bromodeoxyuridine,Brd U)标记的DISC1 L100P小鼠海马齿状回新生神经元数目减少。综上所述,我们的结果提示,DISC1 L100P小鼠有物体识别记忆障碍的行为学表型,DISC1 L100P小鼠海马神经环路的突触传递和可塑性异常造成陈述性信息在海马的加工过程紊乱,是小鼠出现认知障碍的细胞机制之一。