【摘 要】
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随着环境污染的加剧,肿瘤的发病率正呈逐年增高的趋势。依据世界卫生组织(WHO)统计,全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病等4大疾病,而癌症是损害
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随着环境污染的加剧,肿瘤的发病率正呈逐年增高的趋势。依据世界卫生组织(WHO)统计,全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病等4大疾病,而癌症是损害人类生命的世界第二大疾病,死亡率仅居于心脑血管疾病之下,是导致人类死亡的重要原因。所以抗肿瘤药物的研发越来越受到人们的重视,到目前为止抗肿瘤活性强和副作用少的药物仍然稀缺。转化生长因子-β(TGF-β)信号通路是肿瘤的产生和再发展的重要通路之一。本文通过查阅文献,我们发现含有噻唑结构的化合物具有抗菌、抗癌、抗病毒和抗癫痫等生理活性,而且对ALK5具有较好的抑制活性。根据本课题组前人的研究,发现含有喹喔啉和吡唑结构的衍生物显示较高的ALK5抑制活性和选择性。根据新药设计的拼合和电子等排原理,我们设计合成了一系列化合物(14a-h,15a-h和16a-h)。为了对所合成的目标化合物进行初筛,本研究者在10 μM浓度上进行了 ALK5和p38α MAP激酶残余活性实验。所有含有4-甲基噻唑结构的化合物(14e-h,15e-h和16e-h)显示很好的ALK5抑制活性(27%-98%),而具有6-二甲基氨基吡啶结构的化合物(14a-d,15a-d和16a-d)显示中度的ALK5抑制活性(5%-71%)。含有酰胺结构 14a-d(5%-63%)和 14e-h(95%-97%)比其各自的位置异构体15a-d(5%-13%)和15e-h(27%-54%)显示更好的ALK5抑制活性。我们选择p38αMAP激酶来研究这一系列化合物的选择性,结果显示即使在最大浓度的10μM上,所有目标化合物除了 15e-h(3%46%)都没有抑制p38αMAP激酶。为了评价目标化合物对ALK5抑制活性和选择性,我们测定了硫代酰胺化合物16a-h的最小半数抑制浓度(IC50)。所有具有4-甲基噻唑结构(16e-h)的化合物显示较强的ALK5抑制活性(IC50=0.28-0.57 μM),而具有6-二甲基氨基吡啶结构(16a-d)没有显示出显着的ALK5抑制活性。在本系列化合物中,化合物16f.显示最好的ALK5抑制活性,其IC50值为0.28 μM,其活性略低于阳性对化合物3(IC50=0.12μM)。化合物16f在该系列中选择性最高,显示出>35的选择性指数,高于阳性对照化合物3(4)的选择性指数。我们使用半柔性分子对接程序DS CDOCKER检查了两种代表性配体16b和16f的结合模式。对接结果表明活性最好的化合物16f在ALK5活性位点显示出比化合物16b更有利的分子间相互作用。为了检查所合成的化合物是否具有成药性,对所有目标化合物进行ADMET预测。预测的结果表明,所有化合物的ADMET参数在可供人使用的范围之内,这些化合物可能具有显著的药代动力学和药物相似特性。
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