Tournefolic acid B对心肌缺血再灌注损伤的保护作用及分子机制研究

来源 :黑龙江中医药大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:wuyiguogdut
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缺血性心脏病(Ischemic heart disease,IHD)是一种临床上常见的多发性心血管疾病,发病率处于原发性心脏病的首位,其中心肌缺血再灌注损伤(MIRI)约占50%。目前MIRI的产生机理还不明确,近年来越来越多的研究认为,缺血再灌注引起的氧化应激及内质网应激(ERS)介导心肌细胞凋亡与MIRI的产生密切相关。风轮菜(Clinopodium chinense)为唇形科(Labiatae)风轮菜属(Clinopodium Linn)多年生草本植物,其主要的药理作用为止血活血、抗炎及免疫调节、降血糖、抗菌、抗肿瘤、抗辐射等。根据本实验室的前期实验表明风轮菜黄酮类化合物具有抗心肌损伤的保护作用,本课题选择6个从风轮菜中分离出的单体化合物进行心肌保护作用活性筛选,确定活性较好的风轮菜单体,并对其作用机制进行深入研究。建立缺氧/复氧(H/R)诱导H9c2心肌细胞损伤模型,对6个风轮菜单体化合物进行药效筛选。选则活性较强的Tournefolic acid B(TAB)进行心肌保护作用机制研究。体外实验检测乳酸脱氢酶和丙二醛水平、抗氧化酶活性及细胞内活性氧(ROS)水平,评价TAB的抗氧化能力;采用JC-1线粒体膜电位检测线粒体损伤情况;通过Caspase-3和Caspase-9荧光活性检测及Western blot实验分析蛋白的表达情况。初步研究表明 TAB通过调节抗氧化酶(SOD/CAT/GSH-Px)活性、降低MDA和ROS水平、减轻LDH释放来抑制H/R诱发氧化应激损伤。Western blot实验结果表明TAB预处理能够上调磷酸化的PI3K、Akt表达水平,提高Bcl-2/Bax的比例。同时,TAB还可以抑制ERS介导的凋亡蛋白(GRP78,CHOP,Caspase-12及p-JNK)表达水平。离体实验采用大鼠离体心脏缺血再灌注损伤模型,检测离体心脏收缩功能参数的变化情况,对心脏功能进行评价;检测组织心肌酶(LDH/CK/AST)活力、抗氧化酶活性验证TAB的抗氧化能力;分析组织病理学变化情况,再运用TUNEL实验验证凋亡的发生及Western blot实验对其相关的凋亡通路进行研究,并在实验过程中给予PI3K/Akt抑制剂LY294002。研究发现,TAB可以显著改善缺血再灌注过程造成的心脏收缩功能异常,抑制I/R引起的心肌氧化应激反应,降低由缺血再灌注造成的心肌组织水肿、变性程度。通过给予抑制剂发现TAB激活的PI3K/Akt信号通路不仅具有抗心肌缺血再灌注造成的氧化应激性损伤作用,氧化应激刺激内质网应激反应发生,PI3K/Akt信号通路亦能够通过下调内质网中PERK/eif2α、ATF6 和 IRE1 下游凋亡蛋白 CHOP、Caspase-12,p-JNK 的表达水平抑制凋亡。通过体外细胞及离体器官实验相互佐证,充分阐明TAB是可能通过激活PI3K/Akt通路抵抗氧化-内质网应激,并抑制细胞凋亡的发生。明确TAB对心肌缺血再灌注损伤的保护作用,为TAB的新药开发及风轮菜的临床应用提供理论依据。
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