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乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的慢性肝脏炎症可以诱导肝脏持续损伤，形成肝纤维化，进而发展成为肝硬化和肝癌。一般认为病毒特异性T细胞反应介导病毒清除，而且主要通过分泌IFN-Y非细胞损伤的控制病毒复制；非特异性淋巴细胞反应介导肝脏炎症损伤并且影响纤维化的进展，但其发生发展的分子机理和免疫调控机制尚不清楚。本文阐明CD137L/CD137途径，这一在固有免疫和适应性免疫都发挥重要功能的共刺激分子通路，对肝纤维化发生的重要作用。本研究发现，在HBV转基因小鼠中连续注射抗CD137刺激性抗体(2A)可以导致严重的纤维化，这一过程主要是由病毒非特异性T细胞而非NK或NKT细胞介导的。同时，巨噬细胞在肝脏大量浸润，分泌TNF-α、IL-6并影响肝纤维化的进程。此外，CD8 T细胞与巨噬细胞之间通过IFN-Y的分泌共同促进纤维化的进展；在转基因小鼠2A注射后体内阻断IFN-Y，可以显著降低肝脏巨噬细胞浸润，减少肝损伤以及纤维化的发生。有意思的是，2A注射后HBV转基因小鼠肝癌的发生也大大加快。其次，临床研究还发现慢性乙肝患者外周血单核细胞上CD137表达显著上调，而且与病人肝硬化高度相关，但与无肝硬化的慢性肝炎无相关性。另外，外周血单核细胞中CD137配体高表达并且与血浆中IL-8及肝纤维化相关因子正相关。CD137配体重组蛋白在体外能刺激乙肝肝硬化病人单核/巨噬细胞IL-8的分泌；这揭示除了T细胞之外，CD137信号在单核/巨噬细胞也发挥重要作用并且参与慢性肝脏疾病的进展。
因此，CD137L/CD137途径通过T细胞和巨噬细胞介导的慢性炎症从而促进了肝纤维化的发生，这一发现提示正确调控这一途径对于控制乙肝慢性肝脏疾病有着比较重要的意义。更为重要的是，我们的研究结果初步提示：CD8 T细胞分泌的IFN-Y在介导肝脏的炎症损伤和纤维化的发展也具有非常重要的作用，进一步阐明这一问题，对慢性乙肝的免疫治疗具有非常重要的理论意义。
在我们上述的研究中由于动物模型的限制，检测不到HBV特异性T细胞反应，无法研究病毒特异性T细胞反应除了控制病毒以外，是否对慢性乙肝的炎症损伤和纤维化进程也有关键性的促进作用。为此，本文构建了两种新的HBV相关的慢性感染动物。
1.构建了带HBV表面抗原以及OVAT细胞受体表位的腺病毒相关病毒，以进行体内的慢性感染研究。
2.在此基础上构建携带HBV表面抗原以及OVAT细胞受体表位的诱导性转基因小鼠，通过控制HBV和OVA抗原的表达，更好地研究病毒特异性T细胞反应在慢肝发生和发展中的作用。