[目 的]采用有机合成方法对臭灵丹酸(Pterodontic Acid,PA)进行结构修饰并获得系列衍生物,进而采用体外细胞模型检测臭灵丹酸及其衍生物抗甲型H1N1流感病毒活性,最终阐明臭灵丹酸及其衍生物在抗流感病毒作用中的构效关系。[方 法]在本研究中,采用还原、氧化、取代、缩合等化学反应对臭灵丹酸进行结构修饰:PA的羧基与胺类化合物缩合得酰胺类产物(1-31);PA的羧基与羟基化合物脱水生成酯(32-34),酯类化合物经氧化后得到化合物35-37;PA的双键经氧化后得到化合物38,38与氨类化合物反应生成产物39-40;38在酸性条件下(路易斯酸)反应生成化合物41;PA经氢化锂铝还原得到化合42,42与羧酸反应得到产物43-45;42经氯代得到中间体化合物46,46与胺类化合物缩合得到化合物47-49;42与烷基磺酰氯反应生成化合物50,50与叠氮化钠反应得到中间体叠氮衍生物51,51与炔烃化合物经Huisgen环加成反应生成1,2,3-三唑类衍生物52-54。所有合成的PA衍生物均为首次报道,其化学结构均通过波谱数据进行鉴定。建立体外细胞模型检测衍生物抗甲型H1N1流感病毒(PR8株)活性:采用MTT法检测衍生物的细胞毒性(TC50),采用细胞病变法检测衍生物的抗病毒活性,用Reed-Muench法计算半数抑制浓度(IC50),并以选择指数SI表示衍生物在抗流感病毒结果的治疗指数(SI=TC50/IC50)。[结 果]在结构修饰结果中获得54个新型PA衍生物,反应过程简洁易操作,且产率较好。体外抗甲型HIN1流感病毒活性结果表明:与PA母体相比,修饰得到的衍生物能够不同程度地显示出良好的抗流感病毒活性(IC50<12.5),同时部分衍生物表现出较好的治疗指数(SI>2)。与对照组相比,酰胺类衍生物表现出更好的抗病毒活性,羧基缩合成酯后,衍生物的抗流感病毒活性降低,5位、12位双键消除后活性增强,羰基还原后抗流感病毒活性没有明显变化,引入特殊基团能够明显增强衍生物的抗流感病毒活性。[结 论]臭灵丹酸及其衍生物在体外抗流感病毒模型中显示出较好的活性,其中化合物10、11、17、20、28、45、49、52在体外抗甲型H1N1流感病毒活性最好(SI>2)。研究发现:双键和羰基在PA的结构中并非不可缺少;羧基变成酯后,活性降低,毒性增加;羧基酰胺化具有增强活性和降低毒性的作用;引入杂环后,活性增强,毒性降低。引入不同的基团将很大程度地影响到衍生物的抗流感病毒能力,选择合适的官能团有助于衍生物的生物活性和理化性质进一步改善。本实验为臭灵丹酸及其衍生物的进一步研究,提供了良好的依据。