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研究背景食管癌是消化系统常见的恶性肿瘤,我国是食管癌的高发国家,病理类型以食管鳞癌为主。食管鳞癌患者的预后与肿瘤分期显著相关,中晚期食管鳞癌患者即使经过手术等综合治疗后5年生存率不足20%,而早期患者治疗后5年生存率可达90%以上。早期发现、早期诊断、早期治疗是提高食管鳞癌患者生存率的关键。由于早期食管鳞癌临床表现缺乏特异性,内镜医师对早癌识别的经验不足等原因,我国早期食管鳞癌检出率不足10%,远远低于其它高发国家。对食管鳞癌早期诊断准确性的诊断方法的研究,是值得关注的领域,对改善患者预后具有极其重要的意义。随着内镜技术的进步,窄带成像(narrow band imaging,NBI)结合放大内镜(magnifying endoscopy,ME)技术(NBI-ME)通过对食管黏膜上皮乳头内毛细血管袢(intrapapillary capillary loop,IPCL)进行观察,能够判断肿瘤范围及评估浸润深度。鉴于NBI-ME技术的大力开展,本研究对NBI-ME在诊断早期食管鳞癌中的临床价值进行探讨,同时分析NBI-ME技术在诊断早期食管鳞癌中存在的问题,并利用人工智能的深度学习方法,结合NBI-ME技术,在微血管水平对计算机辅助诊断早期食管鳞癌的应用进行探索性研究。研究方法1.NBI-ME技术对早期食管鳞癌的诊断价值研究连续收集2013年12月-2018年4月,在安徽医科大学第一附属医院行NBI-ME检查的292例可疑早期食管鳞癌患者的内镜及病理资料。探讨NBI-ME下食管病变特征、IPCL形态与病理关系,比较内镜下诊断结果与病理结果,以明确NBI-ME在诊断早期食管鳞癌中的临床价值。2.基于深度学习的早期食管鳞癌计算机辅助诊断研究1).从收集的病例中筛选合适的早期食管鳞癌的NBI-ME图像,并对典型区域进行标注。应用基于多约束全卷积神经网络(FCN)的语义分割系统对NBI-ME图像下IPCLs分型进行识别分类。基于全卷积神经网络结构,构建FCN_AlexNet模型和FCN_VGG16两种模型,比较两种模型在图像语义分割中的性能。采用3-折交叉验证方法,得到计算机辅助诊断模型对早期食管鳞癌在像素级别上的诊断准确性。2).为了进一步验证计算机辅助诊断技术诊断早期食管鳞癌的临床应用价值,选择9名不同经验水平的临床内镜医师,将计算机辅助诊断模型的测试集同样给9名内镜医师,要求内镜医师独立对相同测试集进行识别和分类,记录和统计模型和内镜医师在病变级别的诊断准确性。研究结果1.NBI-ME技术对早期食管鳞癌的诊断价值研究共纳入292例患者进行研究,ESD/手术病理结果诊断25例患者为食管低级别上皮内瘤变,267例患者诊断为早期食管鳞癌,其中,124例患者诊断为食管高级别上皮内瘤变。NBI-ME内镜诊断早期食管鳞癌的准确性为92.5%。根据IPCL的AB分型,共有234例患者内镜下正确评估浸润深度,总体诊断准确性为80.1%(234/292)。其中,A型IPCL评估浸润深度的准确性为92.5%,B1型IPCL评估浸润深度的准确性为80.8%,B2型IPCL评估浸润深度的准确性为88.4%。进一步分析各年份IPCL分型评估食管鳞癌浸润深度的诊断值发现,诊断准确性随着内镜医师检查者经验的增长而增高。2013年-2014年间IPCL正确评估浸润深度的准确性为65.8%(25/38),2015-2016年间IPCL正确评估浸润深度的准确性提高至78.1%(107/137);2017-2018年间IPCL正确评估浸润深度的准确性可达87.2%(102/117)。2.基于深度学习的早期食管鳞癌计算机辅助诊断研究1).共纳入ESD治疗的219例早期食管鳞癌患者,1350张NBI-ME内镜图像进行分析,其中,A型IPCL图像206张,B1型IPCL图像945张,B2型IPCL图像199张。在轮廓分割形状比较中,多约束FCN-double模型的图像分割结果与真实标签最相似。在像素级别分类精度比较中,FCN-double模型优于单任务学习的FCN模型,且基于VGG的FCN模型(77.8%)性能普遍优于基于Alex-Net的FCN模型(70.4%)性能。FCN_VGG模型按照3-折交叉验证方法,将1350张NBI-ME图像数据集随机分为3组,对FCN模型进行验证。FCN-double模型在像素级别分类平均准确性为93.0%。在IPCLs亚型分类中,FCN-double模型对B1型IPCL识别最佳,平均诊断准确性可高达94.7%。FCN-double模型对全部病灶分类的平均分类率为87.0%。2).相同的测试集给予不同经验的9名内镜医师进行测试,1350张NBI-ME图像共纳入1383个病灶。结果发现NBI-ME检查≥5年经验组(高年资组)诊断能力最佳,平均诊断准确性可达92.0%,诊断敏感性为90.5%,特异性为84.1%;NBI-ME检查≥3年经验组(中年资组)的医师组平均诊断准确性可达82.0%,诊断敏感性为78.6%,特异性为70.9%;而NBI-ME检查≥1年经验组(低年资组)的内镜医师诊断平均诊断准确性仅为73.3%,诊断敏感性为67.7%,特异性为76.4%。计算机模型的诊断能力与高年资组内镜医师相似,病变级别的平均诊断准确性可达89.2%,诊断敏感性为87.0%,特异性为84.1%。进一步分析内镜医生和模型对各亚型IPCL的识别能力发现,模型识别非肿瘤性病变的能力优于中、低年资内镜医师(P<0.05)。其中,中、低年资内镜医师识别非肿瘤性病变的敏感性较低,且易与B1型IPCL相混淆。同样发现,在肿瘤性病变中,尽管大部分内镜医师对B2型IPCL识别准确性较高,模型在肿瘤性病变的诊断准确性仍高于中、低年资组内镜医师(P<0.05)。模型对B2型IPCL的识别能力与高年资内镜医师相当(P>0.05)。进一步将内镜医师和模型的诊断结果与病理结果进行比较发现,高年资组内镜医师与金标准一致性较高,Kappa值介于0.745-0.812之间。而中、低年资组内镜医师与病理诊断一致性较差,Kappa值仅为0.310-0.527。计算机模型与病理诊断一致性较好,Kappa值为0.719,优于中、低年资内镜医师。研究结论1.NBI-ME下IPCL的AB分型在诊断早期食管鳞癌的应用中具有一定的临床价值,但诊断准确性受限于内镜医师的经验水平,具有较强主观性,应用于评估早期食管鳞癌的浸润深度中存在一定局限性。2.结合NBI-ME技术,利用深度学习构建出的FCN-double模型,用于自动识别IPCL分型诊断早期食管鳞癌,在像素级别诊断准确性为93.0%,在病变级别诊断准确性为89.2%。FCN-double模型诊断能力与专家级内镜医师相当,且优于非专家内镜医师,可以在一定程度上指导非专家内镜医师做出准确诊断,提高早期食管鳞癌的诊断准确性。