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目的:观察不同性别及月龄的C57/BL6小鼠行为学变化和促肾上腺皮质激素释放因子受体-1(corticotropin-releasing factor receptor 1,CRFR1)在不同脑区的表达;同时运用雌、雄性APP/PS1转基因小鼠在慢性应激后观察小鼠行为学改变和CRF/CRFR1-Gs-PKA信号在海马中表达情况。由此探讨CRFR1及CRFR1下游信号在不同性别中调节阿尔茨海默病(Alzheimer`s disease,AD)的病理生理机制及行为学的影响。方法:将C57/BL6小鼠随机分为4组(每组10只):5月龄雄性组,5月龄雌性组,20月龄雄性组,20月龄雌性组;采用APP/PS1+转基因小鼠建立慢性不可预知性温和应激模型(chronic unpredictable mild stress model,CUMS),随机将6月龄APP/PS1+小鼠分为4组(每组8-10只):APP/PS1雄性组,APP/PS1雌性组,CUMS APP/PS1雄性组,CUMS APP/PS1雌性组。运用旷场实验、光/暗盒测试、糖水偏好实验检测小鼠焦虑样或类似焦虑症活动行为学改变,新奇物体检测、水迷宫评估小鼠的识别记忆力以及空间定位学习记忆能力;并运用免疫印迹法检测相应脑区的CRFR1和PKA的蛋白表达变化。结果:1.不同月龄的雌、雄性C57/BL6小鼠均无抑郁及焦虑行为学改变;在认知功能新奇物体识别实验中,5月龄的雄性组新物体认知指数百分比较雌性组明显较低(P<0.05),而随着年龄的增长,20月龄雌性组相比5月龄雌性组新物体认知指数百分比下降较明显(P<0.05)。20月龄雌、雄性C57/BL6小鼠杏仁核、下丘脑中CRFR1表达比5月龄小鼠表达量均明显减少(P<0.05);而20月龄的雌、雄性C57/BL6小鼠大脑皮层中CRFR1蛋白表达量较5月龄小鼠均明显增高(P<0.05);20月龄雄性组海马组织中CRFR1表达明显低于20月龄雌性组(P<0.05)。2.慢性应激后,在旷场实验测试中CUMS APP-Female组小鼠与CUMS APP-Male组比较在中心区探索距离明显减少(P<0.01),有明显焦虑样行为学改变;CUMS APP-Female组小鼠与APP-Female组比较学习记忆能力明显减退(P<0.05),同时CRFR1和PKA蛋白在海马中的表达均明显升高(P<0.01),且海马中CRFR1的表达CUMS APP-Male组明显低于CUMS APP-Female组小鼠(P<0.05)。结论:1.在无应激源刺激的情况下,随着年龄的增长CRFR1下丘脑及杏仁核组织的表达量减少,而青年组与老年组小鼠均无焦虑行为学改变。相反,随着年龄的增长老年组小鼠海马及大脑皮层中CRFR1表达量增高,同时伴有认知记忆行为学改变,其中以雌性小鼠变化最为显著。2.APP/PS1转基因小鼠在慢性不可预知温性应激后出现焦虑、认知功能障碍,同时伴有海马组织内的CRFR1和PKA蛋白表达相应增高,均以雌性CUMS APP/PS1转基因小鼠最为明显。