目的：皮下注射博莱霉素建立系统性硬皮病(SSc)小鼠模型，观察刺山柑总生物碱对SSc组织纤维化密切相关的Morphogen通路的影响，探讨刺山柑总生物碱改善SSc组织纤维化的作用机制。方法：1.90只BALB/c小鼠随机分为正常组、模型组、青霉胺组和刺山柑总生物碱组低、中、高剂量组，小鼠皮下注射博莱霉素4周复制SSc模型。刺山柑总生物碱各组小鼠背部外敷刺山柑总生物碱乳膏，青霉胺组给予青霉胺灌胃，正常组和模型组小鼠背部外敷不含药乳膏基质，每日1次，连续8周；2.HE染色观察小鼠背部皮肤组织病理形态，观察各组小鼠皮肤病理形态学变化；3.ELISA检测六组小鼠血浆及皮肤组织中DLL3、DLL1、WISP-1、WIF-1、WNT-3a、WNT-10b、DKK-1、E-Cadherin、ADAM-17、WNT1、WNT2、DKK2、SFRP1的蛋白水平；4.免疫组化检测小鼠皮肤中的Notch1、Jagged1、β-cateni表达含量；5.qRT-PCR检测小鼠皮肤中Notch1、Notch2、β-cateni、NICD1mRNA的表达。通过以上实验比较6组小鼠血清及皮肤中与纤维化相关的蛋白，基因的表达差异，从而研究刺山柑总生物碱是否通过调控Morphogen通路中Notch、Wnt信号通路在治疗SSc中发挥作用。结果：1.在HE染色中，观察到正常组与模型组相比，模型组小鼠皮肤出现明显炎症与纤维化的病变，刺山柑总生物碱低，中，高剂量组、青霉胺组与模型组相比，皮肤真皮变薄、胶原纤维呈均质化、排列疏松，炎性细胞浸润减轻等变化。2.在小鼠血清与皮肤匀浆中，与正常组相比、模型组中WNT1、WNT2、WNT-3a、WNT-10b、DLL3、DLL1、ADAM-17表达明显升高(P＜0.05，P＜0.01)；DKK1、DKK2表达明显降低(P＜0.01)；刺山柑总生物碱各剂量组、青霉胺组与模型组相比，WNT1、WNT2、WNT-3a、WNT-10b、DLL3、DLL1、ADAM-17表达明显降低(P＜0.05，P＜0.01)；DKK1、DKK2表达明显升高(P＜0.05，P＜0.01)；刺山柑低中高剂量组及青霉胺组与模型组比较，WISP-1、WIF-1、E-Cadherin、SFRP1表达差异没有统计学意义。3.通过免疫组化实验发现，模型组皮肤表达颜色加深、表达范围广，与正常组相比，模型组皮肤组织中Notch1、Jagged1、β-cateni表达量明显升高(P＜0.005)，；刺山柑各剂量组、青霉胺组与模型组相比，Notch1、Jagged1，β-cateni表达含量明显减少(P＜0.01)。4.qRT-PCR实验结果发现，与正常组相比、模型组小鼠皮肤组织Notch1、Notch2、NICD1、β-cateni表达明显升高(P<0.005)；受试药物中、高剂量组及青霉胺组与模型组比，Notch1、Notch2、NICD1、β-cateni表达明显降低(P<0.05或P<0.01)；受试药物中、高剂量组与阳性药组相比差异无统计学意义(P>0.05)。结论：在博来霉素诱导的小鼠硬皮病模型中，Wnt、Notch信号通路中的一些与纤维化相关的关键蛋白、基因表达含量有明显变化、增加或减少、可判断为Morphogen通路中的Notch与Wnt信号通路参与了小鼠皮肤纤维化过程；刺山柑总生物碱对系统性硬皮病小鼠皮肤纤维化有一定的改善作用，通过不同方法观察，测定可知刺山柑总生物碱软膏通过调节Morphogen通路中两个重要的信号通Notch、Wnt中的一些因子如WNT1、WNT2、WNT-3a、WNT-10b、DLL3、DLL1、ADAM-17的表达下调或上调，纤维化相关的主要的活性分子如Jagged1，NICD表达量等，达到改善小鼠皮肤纤维化的作用，也提示这些因子在硬皮病中可能发挥着重要作用。本文揭示了刺山柑总生物碱通过调控Morphogen通路发挥抗纤维化的作用，为开发硬皮病和抗纤维化药物提供了理论基础，对治疗硬皮病药物的开发具有重要的理论指导意义和现实意义。