【摘 要】
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研究目的罗格双胍（rosiglitazone-metformin adduct,RZM）是罗格列酮和二甲双胍按照摩尔比1:1,通过非共价键连接而成的新型共晶化合物,由重庆医科大学药学院研发并且拥有自主知识产权。本课题通过2种糖尿病动物模型及体外细胞模型,探究RZM的降糖作用,并初步探讨其作用机制。研究方法1.以KK-Ay小鼠为动物模型,连续4周通过灌胃给药的方式给予RZM:（1）每周检测小鼠的体重
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研究目的罗格双胍（rosiglitazone-metformin adduct,RZM）是罗格列酮和二甲双胍按照摩尔比1:1,通过非共价键连接而成的新型共晶化合物,由重庆医科大学药学院研发并且拥有自主知识产权。本课题通过2种糖尿病动物模型及体外细胞模型,探究RZM的降糖作用,并初步探讨其作用机制。研究方法1.以KK-Ay小鼠为动物模型,连续4周通过灌胃给药的方式给予RZM:（1）每周检测小鼠的体重、摄食量及血糖水平;（2）给药结束后,检测小鼠的葡萄糖耐量及胰岛素耐量;（3）取血检测小鼠糖化血红蛋白（glycated hemoglobin,Hb A1c）、总胆固醇（total cholesterol,TCHO）、甘油三酯（triglycerides,TG）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein,LDL）及高密度脂蛋白（high-density lipoprotein,HDL）水平;（4）HE染色检测小鼠肝脏和胰腺组织病理学变化;（5）RT-q PCR检测小鼠肝脏和胰腺组中TXNIP m RNA水平;（6）Western blot检测小鼠肝脏和胰腺组织AMPK信号通路中p-AMPK、TXNIP表达。2.建立链脲佐菌素（streptozotocin,STZ）诱导2型糖尿病（type 2diabetes mellitus,T2DM）大鼠模型:（1）高脂高糖饲料连续喂养8周后,腹腔注射35 mg/kg的STZ,检测大鼠空腹血糖水平;给药6周后,检测大鼠空腹血糖水平;（2）给药结束后,取血检测大鼠Hb A1c、TCHO、TG、LDL及HDL水平;（3）检测大鼠肝脏、胰腺及肾脏组织重量,计算肝脏、胰腺及肾脏指数;（4）HE染色检测大鼠肝脏组织病理学变化;（5）RT-q PCR检测大鼠肝脏和胰腺组中TXNIP m RNA水平;（6）Western blot检测大鼠肝脏和胰腺组织AMPK信号通路中p-AMPK、TXNIP表达;（7）ELISA检测大鼠肝糖原及胰腺胰岛素含量。3.体外实验以MIN6及INS-1细胞为研究对象:（1）RT-q PCR检测RZM处理MIN6及INS-1细胞48 h后TXNIP m RNA水平;（2）Western blot检测RZM处理MIN6及INS-1细胞48 h后AMPK信号通路中p-AMPK、TXNIP蛋白表达变化。研究结果1.RZM可显著改善KK-Ay小鼠的T2DM症状,具体表现在:（1）RZM可有效降低KK-Ay小鼠血糖水平及Hb A1c水平;（2）RZM能够改善KK-Ay小鼠糖耐量及胰岛素耐量受损;（3）RZM可显著降低KK-Ay小鼠TG及LDL水平;（4）RZM可改善KK-Ay小鼠肝脏和胰腺组织病理学变化;（5）RZM能够降低KK-Ay小鼠肝脏和胰腺组织中TXNIP m RNA表达;（6）RZM可激活KK-Ay小鼠肝脏和胰腺组织中AMPK信号通路,上调p-AMPK蛋白水平,下调TXNIP蛋白水平。2.RZM同样可改善T2DM大鼠的T2DM症状,具体表现在:（1）RZM可有效降低T2DM大鼠的空腹血糖水平及Hb A1c水平;（2）RZM可显著降低T2DM大鼠TG及LDL水平,升高HDL水平;（3）RZM能够降低T2DM大鼠肝脏、胰腺及肾脏指数;（4）RZM能够改善T2DM大鼠肝脏组织病理学变化;（5）RZM能降低T2DM大鼠肝脏和胰腺组织中TXNIP m RNA表达;（6）RZM可激活T2DM大鼠肝脏和胰腺组织中AMPK信号通路,上调p-AMPK蛋白水平,下调TXNIP蛋白水平;（7）RZM可促进T2DM大鼠肝糖原合成及胰腺胰岛素分泌。3.RZM可激活MIN6及INS-1细胞中AMPK信号通路,上调p-AMPK蛋白水平,降低TXNIP m RNA及蛋白水平。研究结论RZM具有较好的降糖作用,可有效降低KK-Ay小鼠及STZ诱导T2DM大鼠的血糖水平、Hb A1c水平、TG及LDL水平,改善肝组织脂肪变性;此外,还能改善KK-Ay小鼠糖耐量及胰岛素耐量,降低大鼠肝脏、胰腺及肾脏指数,促进肝糖原合成及胰腺胰岛素分泌,其降糖机制可能与激活肝脏和胰腺AMPK/TXNIP信号通路有关。
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