基于聚酰胺—胺树状大分子的金纳米粒子体系与泛影酸复合用于肿瘤CT增强成像的研究

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发展多功能、高灵敏度和高特异性的CT分子影像学造影剂是提高肿瘤早期诊断准确度的有效措施,也是当前纳米医学和影像诊断学的发展趋势。双元素协同造影是研制新型CT成像剂的有效手段之一。近年来,金纳米粒子(Au NPs)由于具有独特的光学特性、良好的生物相容性以及较高的原子序数和电子密度,使其作为一种极具潜力的新型CT成像剂而得到了科研人员的广泛关注。本文以末端为氨基的第五代聚酰胺胺(PAMAM)树状大分子(G5.NH2)为模板包裹或稳定金纳米颗粒,并通过在其表面修饰含碘小分子泛影酸(DTA)、靶向试剂叶酸(FA)和聚乙二醇(PEG),从而成功实现将金(Au)和碘(Ⅰ)西种成像元素综合在同一个纳米体系内,制备得到了具有较长血液循环时间和组织特异性的双元素靶向CT造影剂。首先,以G5.NH2为模版,采用逐步还原法制备了平均粒径2-4nm、胶体稳定性良好的树状大分子包裹的金纳米粒子(Dendrimer-entrapped gold nanoparticles,简称为Au DENPs)。然后,选择摩尔比Au:G5.NH2=120:1的Au DENPs进行了多功能化修饰,依次将含碘小分子DTA、靶向试剂FA(预先连接在聚乙二醇一端,HOOC-PEG-FA)和一端封端的聚乙二醇单甲醚(CH3O-PEG-COOH)连接到Au DENPs的表面,最后对末端剩余氨基进行全部乙酰化,得到了多功能化的双元素靶向CT成像剂。通过核磁、红外、紫外分光光度计、透射电子显微镜、zeta电位粒径分析仪和体外CT扫描等对所制备的Au DENPs和多功能化的双元素靶向CT成像剂进行了表征。此外,采用MTT细胞毒性分析、倒置显微镜和溶血实验对合成材料的细胞毒性和血液相容性进行了研究。最后,应用高叶酸受体表达的人类口腔上皮癌细胞株(KB细胞),对制备得到的双元素靶向CT成像剂的体内外靶向效果和CT成像能力进行了评价。结果表明,逐步还原法制备得到的平均粒径2-4nm的Au DENPs经乙酰化后,在Au:G5.NHAc≤150:1(摩尔比)、温度4-50℃和pH=5-8范围内,均具有很好的稳定性;Au DENPs功能化后转变成平均粒径为5.9nm的树状大分子稳定的金纳米粒子(Dendrimer-stablized gold nanoparticles, Au DSNPs);该多功能化的Au DSNPs在材料浓度达到2000nM时仍具有良好的细胞相容性和血液相容性。Au DSNPs的体内外靶向性能和CT成像结果表明合成的Au DSNPs对KB细胞及其动物肿瘤模型均显示良好的靶向作用,其X-射线吸收强度比仅含有Au的单元素体系和没有修饰FA的双元素非靶向体系都有显著地提高。总之,本文的一系列表征结果显示,这种稳定的、具有良好生物相容性的多功能化双元素靶向CT成像剂对于癌症的早期诊断具有潜在的应用价值。
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