目的:本实验观测枸橼酸坦度螺酮联合缬沙坦对自发性高血压大鼠（SHR）尾动脉血压的影响,探讨联合用药后对大鼠心脏的保护作用,研究联合用药改善SHR心肌纤维化的分子机制,为拓展枸橼酸坦度螺酮的临床适应症提供实验依据。方法:采用随机数字表法将32只12周龄雄性SHR分为SHR模型组(SHR组,1 ml·100g^-1·d^-1蒸馏水,n=8),单用坦度螺酮组(SHR+Tan组,40 mg·kg^-1·d^-1坦度螺酮,n=8),单用缬沙坦组(SHR+Val组,30 mg·kg^-1·d^-1缬沙坦,n=8)以及联合给药组(SHR+Tan+Val组,40mg·kg^-1·d^-1坦度螺酮联合30 mg·kg^-1·d^-1缬沙坦,n=8)。并设同周龄的血压正常的雄性京都种大鼠Wistar-Kyoto大鼠为正常对照组(WKY组,1ml·100g^-1·d^-1蒸馏水,n=8)。采用全自动无创血压测定系统BP-600A于大鼠首次给药前,给药后1 h、2 h、3 h、4 h分别平行测定各组大鼠尾动脉血压情况,并连续给药8w,分别于给药1 w、2 w、3 w、4 w、5 w、6 w、7 w、8 w平行测定各组大鼠尾动脉血压情况。末次给药后,所有大鼠禁食、自由饮水24 h,称体重（BW）后10%水合氯醛麻醉,迅速取出所有大鼠心脏,小心分离得到含室间隔的左心室并称得左心室质量（LVM）,计算左心室质量指数（LVMI）。将左心室横切为顶端、中间环、底座三部分,并分别放入RNA保护液、10%的中性甲醛和-80℃超低温冰箱中。10%的中性甲醛中保存的左心室心肌组织用于HE和Masson染色,观察大鼠心肌的病理改变,并采用免疫组化法观测心肌组织中TGFβ1、Smad3和Fibronectin（Fn）的蛋白表达情况;超低温冰箱中保存的心肌组织采用Western blot方法检测心肌组织中TGFβ1、Smad3和Fn的蛋白表达情况;保存在RNA保护液中的心肌组织用荧光定量PCR方法,检测心肌组织中TGFβ1、Smad3和Fn的基因表达情况。结果:（1）给药前,SHR大鼠收缩压（SBP）明显高于WKY组大鼠（P<0.01）。给药1h后,与SHR组相比,SHR+Tan组、SHR+Val组以及SHR+Tan+Val组大鼠SBP均显著降低（P<0.01）;且与SHR+Val组相比,SHR+Tan+Val组大鼠SBP显著降低（P<0.05）。与SHR组相比,SHR+Tan组、SHR+Val组以及SHR+Tan+Val组的SBP显著降低持续到给药后4 h（P<0.01）,且SHR+Tan+Val组SBP在给药后1 h,2 h,3 h均显著低于SHR+Val组（P<0.05或P<0.01）。给药前,SHR大鼠舒张压（DBP）明显高于WKY组大鼠（P<0.01）。给药后1 h,与SHR组相比,SHR+Val组、SHR+Tan+Val组大鼠DBP均显著降低（P<0.01）;且DBP显著降低持续到给药后4 h（P<0.01）。给药后2 h,与SHR组相比,SHR+Tan组DBP显著降低（P<0.05）,且DBP显著降低持续到给药后4 h（P<0.01）。与SHR+Val组相比,SHR+Tan+Val组大鼠DBP降低,但差异无统计学意义。连续给药1 w后,与SHR组相比,SHR+Tan组、SHR+Val组以及SHR+Tan+Val组大鼠SBP均显著降低（P<0.01）。各给药组的SBP显著降低一直持续到给药8 w（P<0.05或P<0.01）,且在第7、8 w时,与SHR+Val组相比,SHR+Tan+Val组大鼠SBP显著降低（P<0.05或P<0.01）。连续给药1 w后,与SHR组相比,SHR+Tan组,SHR+Val组,SHR+Tan+Val组大鼠DBP均显著降低（P<0.01）。给药8 w内,SHR+Tan组,SHR+Val组,SHR+Tan+Val组大鼠在各时间点DBP均显著低于SHR组（P<0.05或P<0.01）,且在第8 w,与SHR+Val组相比,SHR+Tan+Val组大鼠DBP显著降低（P<0.01）。（2）SHR组大鼠LVMI显著高于WKY组（P<0.01）,SHR+Val组和SHR+Tan+Val组大鼠LVMI均显著低于SHR组大鼠（P<0.01）。但SHR+Tan+Val组与SHR+Val组相比,差异无统计学意义。（3）HE染色结果显示,与WKY组大鼠相比,SHR组大鼠心肌细胞肥大明显,与SHR组大鼠相比,SHR+Tan组、SHR+Val组大鼠的心肌细胞肥大有不同程度改善,且SHR+Tan+Val组心肌细胞形态接近WKY组。（4）Masson染色结果显示,与WKY组大鼠相比,SHR组大鼠心肌间质胶原纤维蓝染明显,与SHR组大鼠相比,SHR+Tan组、SHR+Val组大鼠心肌间质胶原纤维蓝染区域明显减少,且SHR+Tan+Val组改善效果更明显。（5）荧光定量PCR结果显示,SHR组大鼠TGFβ1、Smad3和Fn mRNA的表达水平均显著高于WKY组（P<0.01）,与SHR组相比,SHR+Tan组、SHR+Val组和SHR+Tan+Val组均能显著降低TGFβ1、Smad3和Fn的基因表达（P<0.01）,SHR+Tan+Val组与SHR+Val组相比,差异无统计学意义。（6）免疫组化结果显示,SHR组大鼠TGFβ1、Smad3和Fn的蛋白表达均显著高于WKY组（P<0.01）,与SHR组相比,SHR+Tan组、SHR+Val组和SHR+Tan+Val组大鼠TGFβ1、Smad3和Fn的蛋白表达均显著降低（P<0.05或P<0.01）,SHR+Tan+Val组与SHR+Val组相比,差异无统计学意义。（7）Western blot结果显示,与WKY组相比,SHR组大鼠心肌TGFβ1、Smad3和Fn蛋白表达水平显著升高（P<0.01）,与SHR组大鼠相比,SHR+Tan组,SHR+Val组,SHR+Tan+Val组TGFβ1、Smad3和Fn蛋白表达均显著降低（P<0.05或P<0.01）。并且,与SHR+Val组相比,SHR+Tan+Val组显著降低TGFβ1、Smad3的蛋白表达（P<0.05或P<0.01）。Fn的蛋白表达,SHR+Tan+Val组低于SHR+Val组,但差异无统计学意义。结论:1.枸橼酸坦度螺酮联合缬沙坦能降低自发性高血压大鼠的尾动脉血压,左心室质量指数,改善心肌细胞肥大和心肌纤维化。2.枸橼酸坦度螺酮联合缬沙坦改善心肌纤维化可能是通过降低左心室心肌组织TGFβ1、Smad3和Fn的蛋白表达,降低TGFβ1、Smad3和Fn的基因表达实现的。