目的:低氧性肺动脉高压（hypoxic pulmonary hypertension,HPH）是多种慢性呼吸系统的常见并发症,严重影响患者生存和预后。目前临床上针对肺动脉高压的靶向药物均不适用于HPH患者,寻找新的治疗靶点已迫在眉睫。引起HPH的主要因素是低氧引起肺小动脉痉挛和肺血管重构。其中,低氧性肺血管重构是导致HPH不可逆的重要病理学基础。近些年有研究指出,DNA损伤修复机制在动脉型肺动脉高压发病过程中可能发挥了重要作用。但DNA修复在HPH中的研究较少,DNA修复在低氧性肺血管重构中的作用及机制尚未明确。因此,本文旨在了解DNA修复相关蛋白DNA-PKcs和PARP1在低氧性肺血管重构中的作用及机制,进一步探索治疗HPH的潜在新靶点。方法:（1）采用免疫组化、Western blot等方法,在低氧肺血管重构造模大鼠肺组织、COPD患者肺组织及经过低氧处理的人/大鼠的肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）中,检测DNA-PKcs、PARP1 的表达。（2）在人/大鼠 PASMCs 中,利用 DNA-PKcs 和 PARP1 相应的特异性抑制剂（NU-7026和ABT-888）进行干预,采用CCK-8、流式检测等方法,观察其对细胞增殖、细胞周期的影响。（3）在人/大鼠的PASMCs中,采用特异性抑制剂或小干扰RNA抑制DNA-PKcs、PARP1的表达,利用Western blot、qRT-PCR等方法,测定DNA-PKcs、PARP1及其下游相关分子的蛋白和mRNA表达;采用免疫共沉淀观察DNA-PKcs和PARP1与靶蛋白的作用机制。（4）在低氧肺血管重构造模大鼠及野百合碱（MCT）诱导的肺血管重构造模大鼠中,分别采用特异性抑制剂或慢病毒载体下调DNA-PKcs或PARP1,观察其对肺血管重构的影响。结果:（1）低氧肺血管重构造模组大鼠、COPD患者肺组织DNA-PKcs和PARP1的表达明显增加。（2）在人/大鼠的PASMCs中,低氧可以导致PASMCs的异常增殖以及DNA-PKcs、PARP1的表达增加。（3）加入DNA-PKcs和PARP1的特异性抑制剂可以减弱低氧引起PASMCs增殖和G1/S期比例上调。（4）DNA-PKcs可以通过影响NOR1的表达调控细胞周期。在人PASMCs中,敲弱DNA-PKcs的表达后,NOR1及Cyclin D1表达同时下调。同时免疫共沉淀证明DNA-PKcs和NOR1存在相互作用。敲弱DNA-PKcs、NOR1表达后,G1/S期较对照组明显下调。（5）PARP1可能通过影响HIF-1α的表达进而调控细胞周期蛋白影响细胞增殖。在PARP1的稳定敲弱株中,HIF-1α和Cyclin D1、Cyclin A2表达明显下调,细胞G1/S期也较对照组下调。同时免疫共沉淀证明PARP1和HIF-1α存在相互作用。（6）在体内,与对照组大鼠相比,抑制DNA-PKcs和PARP1的表达可减弱慢性低氧或野百合碱导致的大鼠远端肺血管重构的发展。结论:本研究结果显示,DNA修复蛋白（DNA-PKcs及PARP1）分别通过调控NOR1和HIF-1α上调PASMCs中多种细胞周期蛋白的表达,促进PASMCs增殖,参与低氧性肺血管重构。该结果初步阐明了 DNA-PKcs及PARP1在低氧性肺血管重构发生过程中的作用,丰富了 HPH的发病机制,可能为寻找新的治疗靶点提供前期理论依据。