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目的:精神分裂症（schizophrenia,SCZ）是临床常见的重性精神障碍之一,通常发病于青春期晚期或成年早期,临床症状包括阴性、阳性症状以及认知障碍,其发病机制至今仍不清楚,因此建立合适的动物模型对研究该病具有重要意义。目前非竞争性N-甲基-d-天冬氨酸受体（N-methyl-d-aspartate receptor,NMDAR）拮抗剂诱导的动物模型已被广泛应用于研究精神分裂症病理机制的探索及相关治疗药物的研究。不同的给药方案和给药剂量所构建的动物模型会导致实验结果不尽相同。同时,目前针对精神分裂症动物造模的给药时间大多数集中在成年期、出生后早期以及产前,而关于青春早期重复不同剂量非竞争性NMDAR拮抗剂给药对成年早期动物模型的影响尚不清楚。因此,本研究选取青春早期大鼠,采用不同剂量非竞争性NMDAR拮抗剂地佐西平马来酸盐（MK-801）重复给药来构建精神分裂症的大鼠模型,并在大鼠成年早期时进行动物行为学、磁共振成像以及免疫相关基因表达的分析,对该模型进行多层面综合评价并寻找最优模型,以期为今后优化NMDAR拮抗剂诱导精神分裂症动物模型的构建方案提供科学的参考依据。方法:（1）首先,将出生后28天（postnatal day 28,PND28）的Sprague-Dawley（SD）雄性大鼠随机分为3组,0.5 mg/kg的MK-801组、0.25 mg/kg的MK-801（溶解于生理盐水中）组和等量的生理盐水（5 ml/kg）组,MK-801溶解于生理盐水中,连续腹腔注射14天。然后,于成年早期（PND60）依次进行旷场、新物体识别和Y迷宫三种行为学实验。（2）行为学实验结束后,所有的实验动物在成年早期（PND67）时进行结构磁共振成像实验,以对模型大鼠的脑结构进行客观检测和评价。结构磁共振成像数据采集是由专用7T小动物磁共振成像仪（Bio Spec70/20USR,Bruker,德国）配合专用小动物线圈完成的。（3）于成年早期（PND70）取出所有实验动物的海马组织,使用q RT-PCR进行候选免疫相关基因的表达检测。候选免疫相关基因的获取方法如下:从基因表达综合（Gene Expression Omnibus,GEO）数据库中获取精神分裂症患者死后海马组织的微阵列基因芯片表达谱:GSE53987,其包含15个精神分裂症和18个健康对照的死后海马组织,免疫相关基因是从Immport Shared Data数据库中获得的。通过R软件筛选出精神分裂症尸首海马组织中差异表达的免疫相关基因,对差异表达的免疫相关基因进行相关性分析、蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction,PPI）分析,最后通过使用Cytoscape中cyto Hubba插件确定出候选免疫相关基因。结果:（1）行为学实验结果:在旷场实验中,与生理盐水组（对照组）（18697.69±595.08mm）相比,0.25 mg/kg MK-801组（21442.16±685.78mm）（P＜0.05）和0.5 mg/kg MK-801组（22865.02±618.90mm）（P＜0.001）的总运动距离显著增加,这些发现表明,青春早期重复MK-801给药会导致成年早期大鼠表现出自发活动增加。与生理盐水组（6.05±0.79s）相比,0.25 mg/kg MK-801组（3.24±0.50s）（P＜0.01）和0.5 mg/kg MK-801组（2.50±0.42s）（P＜0.001）中心区域活动的时间显著降低。这些发现表明青春早期重复注射MK-801可以使成年早期大鼠的探索能力减少以及焦虑程度的增加。在新物体识别实验中,与生理盐水组（65.90±1.79%）相比,0.25 mg/kg MK-801组（56.10±1.26%）（P＜0.01）和0.5 mg/kg MK-801组（54.00±2.03%）（P＜0.001）的新物体识别指数均显著降低,此结果表明青春早期重复MK-801给药会损伤成年早期大鼠的短期识别记忆能力。在Y迷宫实验中,与生理盐水组（68.40±2.709%）相比,0.25 mg/kg MK-801组（54.60±2.22%）（P＜0.01）和0.5 mg/kg MK-801组（51.60±2.79%）（P＜0.001）的自发正确交替率降低,这些发现表明,青春早期重复MK-801给药会导致成年早期大鼠空间工作记忆受损。（2）结构磁共振成像实验结果:与生理盐水组相比,0.25 mg/kg MK-801组（P＜0.05）和0.5 mg/kg MK-801组（P＜0.001）的大鼠海马灰质体积（gray matter volume,GMV）均减少。（3）免疫相关基因表达实验结果:在精神分裂症患者尸首海马组织中发现了80个差异表达基因（differentially expressed genes,DEGs）,其中有20个差异表达的免疫相关基因（7个上调基因和13个下调基因）,相关性分析和蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interaction,PPI）分析结果表明这些免疫相关基因存在相关性和相互作用的关系,接着通过使用Cytoscape中cyto Hubba插件筛选出四个候选免疫相关基因（NPY、SST、CCK和TAC1）,最后使用q RT-PCR对成年早期的大鼠海马组织进行候选免疫相关基因的表达检测,结果发现,与生理盐水组相比,0.25mg/kg MK-801组（P＜0.01）海马中只有NPY m RNA表达水平显着降低（P＜0.01）,0.5 mg/kg MK-801组海马中NPY（P＜0.01）、SST（P＜0.01）)、CCK（P＜0.05）m RNA表达水平均显著降低。同时,与生理盐水组相比,0.25 mg/kg MK-801组（P＞0.05）和0.5 mg/kg MK-801组（P＞0.05）海马中TAC1 m RNA表达水平均没有统计学差异。结论:本研究表明青春早期重复MK-801给药可能会对成年早期大鼠的行为、脑结构以及免疫相关基因的表达产生影响,其中高剂量（0.5 mg/kg）给药更优。（1）行为学实验结果表明,青春早期重复MK-801给药可以使成年早期大鼠产生与精神分裂症相关的行为表型;（2）结构磁共振成像结果表明,青春早期重复MK-801给药会导致成年早期大鼠海马灰质体积减少;（3）免疫相关基因表达实验结果表明,青春早期重复高剂量MK-801给药对成年早期大鼠海马免疫相关基因的表达影响更大。综上,本研究可为建立基于青春期早期重复高剂量MK-801给药的精神分裂症动物模型提供支持,也为探索精神分裂症的发病机制提供了合适的动物模型。同时,也推测,行为学和脑结构的变化可能不依赖于免疫相关基因表达的变化。