现代医药产业对国家的经济发展和社会进步具有重要的影响。创新药物的研究与开发,集中体现了生命科学和生物技术领域前沿的新成就与新突破,体现了多学科交叉的高新技术创新与集成,是新世纪科技和经济国际竞争的战略制高点之一。在创新药物研究过程(特别是发现阶段的研究过程)中,需要探索和解决一系列重大的科学问题。最根本的问题是分子标靶的确立和药物库的建立。本世纪初,人类基因组研究测序任务顺利完成,标志着基因组研究将从测序转向功能研究的新阶段。越来越多的有效分子药靶将被认定。近年来,生命科学、生物技术的迅速发展,导致以高通量筛选(HTS)为代表的一批重要的新技术在创新药物研究中被实际应用,新药研究的投入随之大幅增加。但是,近年来新药研究的成果和产出,并未如所预期的那样,同步显著上升。其中一个重要原因是药物库的组成。目前药物库的主要来源包括以下三个方面:1.组合化学库,组合化学技术的发展已经实现了在很短时间内合成大量小分子化合物,目前国际上积累的这种小分子化合物数目以百万计。但是由于存在结构多样性不足及人们对这些人造的化合物生物安全性等方面的担心,因此目前真正实现商品化的组合化学来源的小分子新药并不多。2.已知药物(proved drugs)库,目前临床应用的化学药物有几千种,发掘这些已经在临床上成功应用药物的新疗效是新药研究领域的重要内容之一。这类药物库一般掌握在少数几大制药公司手中,而且存在数量有限、结构多样性不足的缺点。3.天然化合物库,传统上天然化合物一直是新药的主要来源,临床上应用的化学药物中很大一部分是天然化合物或在改造天然化合物的基础上发展起来的。天然化合物较之组合化学合成化合物在结构多样性和生物学活性方面具有突出的优点,并且天然化合物更容易占有与药物靶点互补的化学部位。在结构多样、数量庞大的天然化合物中更容易筛选到对特定药物靶点发挥调节作用的高效活性物质。不仅如此,天然化合物在帮助确立和认识药物分子靶点方面也发挥着重要作用。然而目前国际上将高通量筛选技术应用于天然活性物质的发现仍有一个关键的障碍:尚缺乏一个涵盖面足够大、可以质量控制、能够用于大多数细胞和分子模型高通量筛选的高质量天然化合物库。我国的传统中草药是一个伟大的宝库,有数千年的应用历史,其针对多种常见疾病和疑难杂症的有效性已得到充分的肯定,是一个天然活性物质比较集中的天然活性物质资源。本文以高通量筛选技术平台和中药化学平台为依托,集中探索了如何在技术上实现针对任何一个功能蛋白在短时间内从大量常用中草药药材中迅速找到相对应的、活性理想的天然单体化合物的可行策略,称之为“组分筛分天然活性物质发现体系”。该天然活性物质发现平台的主要创新点是首次系统建立了适合高通量筛选的活性物质比较集中的中药天然小分子化合物简单组分库,应用二次筛选策略解决了从复杂的天然物质体系中快速发现单体活性物质的难题。目前已经完成了500种常用中药粗提物组分库的建立。利用制备型HPLC等技术对其中的300种样品进行了适度分离,建立一个规模为24,000个组分,具有(每个组分含有低于20种成分,成分之间含量相差不大且可重现性好)和量(每个组分有足够多的样品)控制的中药样品组分库。针对CFTR氯离子通道HTS筛选模型,对中药样品组分库实施高通量筛选,获得了800种对CFTR氯离子通道具有激活作用的活性组分。以中药辛夷为研究对象,系统评价新策略的效果。利用二级筛选策略,成功地在中药辛夷中分离得到了CFTR激活剂木兰脂素。此外我们还对木兰脂素对CFTR氯离子通道激活作用的分子药理学机制进行了系统研究。