组蛋白乙酰化水平降低和伴随的转录异常是多种中枢神经系统(centralnervous system，CNS)疾病的普遍现象[1-3]。组蛋白的乙酰化修饰通过改变染色质的结构，进而影响转录因子的结合而调控基因转录。HDAC抑制剂(Histonedeacetylase inhibitors，HDACi)包括丙戊酸钠(valproic acid，VPA)等，提高组蛋白乙酰化、重塑组蛋白乙酰化平衡，从而促进基因转录，促进神经生长因子和抗凋亡相关基因的表达，起到抑制凋亡和改善神经功能缺损的作用[4-8]。脊髓损伤与其他CNS疾病有诸多类似的损伤机制[9，10]，而且SCI模型鼠存在基因表达异常[11，12]。但是，目前并不清楚SCI动物模型组蛋白乙酰化的水平是否降低，以及HDACi(如VPA)的干预作用。　　 促进轴突再生的药物有干预脊髓损伤的巨大潜力。治疗脊髓损伤的关键策略是促进轴突的再生，而受损髓鞘释放的髓鞘源性抑制蛋白(Nogo-A等)抑制轴突再生。因此，应用髓鞘源性抑制蛋白Nogo-A来抑制轴突生长可以构建脊髓损伤的细胞模型。VPA不但促进多种神经细胞的轴突生长[13-16]；而且促进CNS动物模型的神经再生，例如视神经损伤[17]，坐骨神经切断模型[18]和腓骨肌萎缩症[19]。更为深入的研究表明，对于感觉神经元，VPA增加生长锥的体积和抑制生长锥的凋落[20]。此外，近来研究还提示抑制HDAC可以促进神经元轴突的再生[21，22]。但是，目前尚无研究观察VPA对受髓鞘抑制物(如Nogo-A)损伤的脊髓神经元的轴突再生是否有影响。　　 为了研究上述问题，我们设计了该课题，包括在体动物和离体细胞实验两部分。我们探索性的研究了：大鼠SCI模型中组蛋白乙酰化水平的变化及HDAC抑制剂VPA的干预作用；VPA对受髓鞘蛋白Nogo-A抑制的脊髓神经元轴突再生的影响。我们的工作具体包括：　　 一构建大鼠脊髓损伤模型，分析组蛋白乙酰化水平的变化和HDAC抑制剂VPA的保护作用。脊髓损伤导致了组蛋白乙酰化修饰异常、表现为乙酰化水平降低，在不同的时间点(12 h，1d，3d，1w和2w)，乙酰化的组蛋白(Ac-H3和Ac-H4)水平均降低，最低值出现在术后3d。在SCI术后立即给予或延迟注射(术后8h)VPA，均能抑制细胞死亡和促进神经功能(BBB)恢复。VPA的作用机制可能与促进组蛋白乙酰化(Ac-H3和Ac-H4)，上调神经营养因子(GDNF和BDNF)和抗凋亡蛋白(Bcl-2和Hsp-70)的表达相关。　　 二原代培养脊髓神经元，观察组蛋白脱乙酰基酶抑制剂VPA对受到Nogo-A抑制的脊髓神经元轴突再生的影响。Nogo-A多肽(25 nM包被铺板)明显抑制脊髓神经元的轴突生长。VPA呈剂量依赖性对抗Nogo-A的抑制作用，促进脊髓神经元的轴突再生。VPA的作用机制可能与促进组蛋白乙酰化(Ac-H3)和上调神经营养因子(BDNF)的表达有关。　　 综上所述，本研究首次发现脊髓损伤引起组蛋白乙酰化的水平降低，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂VPA对脊髓损伤的动物和细胞模型均有很好的干预作用[23，24]。本研究提示：表观遗传的调节剂如VPA有可能成为治疗SCI的新药物；HDACi治疗SCI病人的临床疗效值得研究和观察。