研究背景：术后认知功能障碍(POCD)是麻醉、手术后出现的一种中枢神经系统并发症,其临床表现为焦虑、记忆受损、认知能力减退、社会融合能力和语言理解能力减退等,常见于老年手术患者,尤其是65岁以上老年患者,可导致病死率增加、住院时间延长、其他并发症增多和医疗费用增加,甚至发展为永久性认知障碍(阿尔茨海默病或痴呆)。曾涛等认为POCD在老年患者术后普遍存在并可持续数月。POCD发病机制涉及中枢神经系统、免疫系统和内分泌等,但至今仍不十分清楚。研究显示,认知功能障碍与海马和临近颞叶皮质等区域Ach含量明显减少,突触前胆碱能受体数目减少,与Ach中枢胆碱能受体结合能力减弱相关。TANZI[4]研究表明POCD与AD的发病都与神经突触丢失及突触功能障碍有关。Arriagada[5]等研究认为麻醉会影响高磷酸化的微管蛋白,从而造成认知功能的损伤。术前多数病人有精神紧张、焦虑、夜间失眠等情感反应,是引发老年人术后认知功能障碍的主要危险因素之一。Ramsay等进行382例等候手术病人的调查分析,45%害怕手术,62%害怕麻醉,73%有恐惧感等,此情感性反应可诱发或加重术后认知功能异常。近期研究表明,手术创伤引起的全身炎症反应可能是重要原因之一。手术应激引起的炎症反应(CRP、TNF-a、IL-6、IL-P、胶质细胞等)的过高表达可以使大脑组织受到损害性影响、从而使认知功能发生障碍,因此,在围术期降低炎症因子表达,对于脑保护有非常重要意义。对POCD尚无统一的判定标准和诊断方法,临床上较常用的测试方法以简易智能量表(MMSE)运用最广泛,特异性82%,其敏感性为87%。相关研究中常采用检测患者IL-10、IL-6、TNF-a和S-100β蛋白血浆水平并进行分析。TNF-α是一种主要由单核巨唾细胞分泌的早期损伤细胞因子,启动并触发炎症的级联反应,促进T细胞产生各种炎症因子,进而促进炎症反应的发生,可反映炎症的程度。IL-10是一种多功能负性调节因子,主要由Th2细胞、活化的B细胞、单核细胞、巨噬细胞产生,在自身的免疫性相关疾病、严重的感染性相关疾病、等多种疾病中发挥下调炎症反应和拮抗炎性介质的作用。S-100p(S-100b)主要存在于雪旺细胞和神经胶质细胞,当中枢神经系统细胞损伤时,S-100β蛋白从胞液中渗出后进入到脑脊液中(CSF),通过受损血脑屏障再进入血液,因此,一般认为,血液和CSF中的S-100β蛋白增高,对病情和预后判断有临床实用价值,并与中枢神经功能障碍相关。POCD的治疗以预防为主。现主张围术期严格术中麻醉管理、加强术前准备、完善围术期心理疗法,一旦发现有精神功能障碍,宜及早进行药物干预治疗。研究表明,α2肾上腺素受体激动剂可通过抑制中枢交感神经系统,降低全身炎症反应性,对免疫系统产生调节作用,同时激活抗细胞调亡信号通路,对包括大脑、心脏、肝脏、肺脏、肾脏、肠等在内的多种脏器的受损细胞产生保护作用。右美托咪定(Dexmedetomidine,DEX)是一种相对高度选择性α2受体激动剂,具有镇静、镇痛及焦虑缓解作用。脑干的蓝斑是脑内α2肾上腺素能受体最密集的区域,在伤害性神经递质的调控中起重要作用。对转基因大鼠的研究表明,右美托咪定是作用于脑干蓝斑,通过对其核内的α2肾上腺素能受体激活,从而产生抗焦虑、镇静和催眠作用。研究结果显示,右美托咪啶能够短暂性的减轻实验动物整体或局部脑缺血后神经损伤,表明它具有对神经的保护功能,但其机制尚不明确。Takumi Taniguchi等对右美托咪定对内毒素血症休克老鼠死亡率和炎症反应影响的研究中,应用右美托咪定的老鼠的死亡率(44%)较未应用的老鼠的死亡率(94%)明显下降,而且应用右美托咪定的老鼠血浆中IL-6、TNF-a等细胞因子明显下降。对处死后的小鼠肺组织进行检查,发现气道以及肺血管壁中炎症细胞(中性粒细胞)的浸润明显减少。他们对右美托咪定对炎症反应的剂量效应和时间效应在其后的试验中进行了证实,提出在内毒素血症小鼠模型中,右美托咪定剂量越大,小鼠的死亡率越低,炎症因子的表达也越低,并且应用右美托咪定越早,死亡率以及炎症因子的表达也越低。目前针对POCD还缺乏确切的治疗手段,右美托咪定对认知功能影响的研究在动物实验中表现出了一定的优势,尚需更多临床研究证实,随着老年手术患者的增多,POCD的发生率和各种影响将会更趋严重,因此,如何对POCD进行防治需要更多、更深的认识和关注。目的：通过对老年髋关节置换手术患者预输注右美托咪定,测定IL-10、TNF-a和S-100β蛋白血浆水平及进行MMSE评分,探讨其对老年髋关节置换手术患者全麻术后认知功能的影响,为临床麻醉提供参考.方法：将90例择期行髋关节置换术老年(65-80岁)患者按简单随机分组方法分为对照组(C组)、右美托咪定组(D1组)和右美托咪定组(D2组),各30例。C组给予等容量的生理盐水,D1组麻醉开始前静脉输注右美托咪定(0.5μg/kg), D2组麻醉开始前静脉输注右美托咪定(1μg/kg),输注时间均为10min。3组患者均采用喉罩下全身麻醉联合下肢神经阻滞。患者术前未使用任何药物,D1组和D2组麻醉前20min分别给予右美托咪定0.5μg/kg和右美托咪定1μg/kg(均用生理盐水稀释至4μg/ml,10min注完),对照组(C组)麻醉前20min予等容量的生理盐水。之后在便携式彩色多普勒超声定位引导下将神经刺激仪(PAJUNK BF)连接神经阻滞穿刺针(PAJUNK 100mm)进行下肢神经阻滞(腰丛-坐骨神经联合阻滞)穿刺,穿刺成功后腰丛及坐骨神经分别注人0.3%罗哌卡因20m1并留置套件导管用于术后镇痛。观测15min,确定阻滞效果后开始全麻诱导：依托咪酯0.1～0.3mg/kg、顺阿曲库铵0.15mg/kg.芬太尼1～2μg/kg,待肌松完善后置入喉罩,连接麻醉机行控制性呼吸,潮气量(VT)8ml/kg～10ml/kg,呼吸频率(RR)10～12次/分,并根据情况进行调整,维持PetC02在35～40mmHg范围。麻醉维持：靶控输注丙泊酚和瑞芬太尼,设定血浆浓度分别为2μg/ml和3.5ng/ml,术中根据患者脑电麻醉深度、血压、心率和手术刺激进行调整,维持脑电麻醉深度(镇静深度指数LOC1：40-60；疼痛伤害指数LOC2：30-50),控制血压和心率波动在术前的±20%。手术结束后,待患者自主呼吸、意识、咳嗽、吞咽反射恢复后拔除喉罩。术后实施患者腰丛连续阻滞自控镇痛(Patient-controlled nerve block analgesia,PCNA),配方：1%盐酸罗哌卡因40m1加盐水稀释到200m1,浓度为0.2%,背景剂量5 ml/h,追加剂量2.5m1/次,按压间隔时间30min。记录3组患者的一般情况,包括性别、ASA分级、体重、身高、受教育年限、手术时间、出血量等；术中常规监测无创血压(SBP、DBP、MAP)、心率(HR)、心电图(ECG)、动脉血氧饱和度(SpO2),呼气末二氧化碳(PetCO2)和麻醉深度(镇静深度指数LOC1和疼痛伤害指数LOC2)。于手术前24h(T0)、手术开始后1h (Ti)、8h (T2)、24h (T3)、48h (T4)各时间点各时间点抽取未输液侧静脉血5ml,4000r/min离心10min,分离血清置于-80℃冰箱内保存,留测S-100p蛋白含量、IL-10及TNF-α水平。于手术前24h(T0)、手术开始后8h (T2)、24h (T3)、48h (T4)等时间点对所有患者采用简易精神状态量表(MMSE)进行神经心理学测试并记录评分,并统计三组患者POCD发生例数。记录两组患者全身麻醉维持时间、自主呼吸恢复时间、呼唤睁眼时间、拔管时间、丙泊酚和瑞芬太尼总用量以及心动过缓、心动过速、低血压、高血压、呼吸抑和苏醒延迟等麻醉并发症发生情况。所有患者术前评估按ASA分级为Ⅱ-Ⅲ级,平均体重(55+8.5)kg、术前均未用药,无酗酒史,无脑血管疾病,无神经精神系统疾病及服用相应药物史,无内环境严重紊乱者。所有计量资料以均数±标准差(x±s)表示,用SPSS14.0软件包对数据进行统计处理,组内比较采用单因素方差分析,组间比较采用t检验,计数资料比较采用卡方检验,P<0.05为差异具有统计学意义。结果：(1)3组患者年龄、性别、ASA分级、体重、身高、受教育年限、术前并发症、手术时间、出血量等指标各组间比较均无统计学差异(P>0.05)。(2)术前24h(T0)无创血压(MAP)、心率(HR)、动脉血氧饱和度(Sp02)3组患者间无显著差异：T1、T2时点D2组无创血压(MAP)较D1组和C组为低,比较有显著差异,(P<0.05)；T1、T2时点D1组和D2组心率(HR)较C组为低,(P<0.05)。(3)患者认知功能评分(MMSE)在术前3组间无统计学差异(P>0.05)；C组在T3、T4的MMSE评分明显本组低于T0(P<0.05)；D1组和D2组T3、T4时点的MMSE评分与本组T0评分无显著性差异,(P>0.05)；D1组和D2组在T2、T3、T4的MMSE评分高于C组(P<0.05),且更快恢复到术前水平；于T2、T3、T4时点C组POCD发生例数高于D1组和D2(P<0.05)。(4)患者的血浆S-100p蛋白、IL-10和TNF-a水平在术前24h(T0)无统计学差异(P>0.05)；C组在T1、T2、T3、T4的血S-100p清蛋白、TNF-a均较D1组和D2组明显升高,(P<0.05)；D1组和D2组无显著差异,(P>0.05)。3组患者T1、T2、T3、T4时点IL-10浓度较同组T0时均明显升高,(P<0.05)；D1和D2组在T1、T2、T3、T4时点IL-10浓度较C组更高,比较有显著差异,(P<0.05)；D2组T1、T2时点IL-10浓度较D1组更高,比较有显著差异,(P<0.05)；(5)患者的麻醉维持时间和自主呼吸恢复时间比较无显著差异,(P>0.05)；D1和D2组自停止全麻药输注至睁眼时间和拔管时间较C组明显延长,差异有显著意义,(P<0.05)；D1和D2组丙泊酚用量较C组显著减少,(P<0.05)；D2组瑞芬太尼用量较C和D1组显著减少,(P<0.05),其中D1组和C组瑞芬太尼用量差异无明显差异,(P>0.05)。(6)患者并发症发生情况:D2组心动过缓、低血压发生例数较D1组和C组为多,比较有统计学意义,(P<0.05)；C组3例患者于发生心动过速,其中麻醉开始前2例,苏醒期1例,与D1组和D2组比较有统计学意义,(P<0.05)；C组4例患者发生高血压,其中麻醉开始前2例,苏醒期2例,与D1组和D2组比较有统计学意义,(P<0.05)；D2组有3例患者发生呼吸抑制,表现为呼吸频率减慢,通气量不足,与D1组和C组比较有统计学意义,(P<0.05);其它指标各组间比较无显著差异,(P>0.05)。结论：(1)右美托咪定预输注能够能够改善老年髋关节置换手术患者术后认知功能,降低POCD发生风险,可能与减轻患者术前紧张和焦虑、减少术中麻醉药用量,降低术后炎症因子TNF-α和S-100p蛋白生成和促进抗炎因子IL-10升高等有关；(2)静脉输注右美托咪定0.5μg/kg对改善髋关节置换手术老年患者全麻术后抑近期认知功能方面效果更好,而且并发症更少、血流动学更稳定,但是否为最佳浓度及对远期认知功能的影响尚须临床进一步研究。