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二氧化钛是一种良好的声敏剂,可用于声动力治疗（SDT）,在超声作用下,产生活性氧（ROS）,造成DNA的损伤,诱导肿瘤细胞的凋亡。因为中空介孔二氧化钛纳米粒（HMTNPs）具有表面易修饰、生物相容性好、比表面积大、毒性低、稳定性好等优点,以及EPR的特征,所以,HMTNPs作为一种新型声敏剂和药物载体受到人们的极大关注。而且治疗浓度（μM级别）的NO可以损害DNA,产生细胞毒性,阻止肿瘤的扩散和转移。本课题以HMTNPs为骨架材料,先将NO供体亚硝基硫醇（-SNO）修饰在HMTNPs表面上作为肿瘤靶向转运载体HMTNPs-SNO,然后将乏氧药物替扎拉明（TPZ）负载到HMTNPs-SNO上,从而构建了TPZ/HMTNPs-SNO肿瘤靶向纳米递送系统。主要研究内容如下:1、先将巯丙基三乙氧基硅烷（MPTES）和氨水（NH3·H2O）加到HMTNPs的混悬液里,氮气保护下搅拌10 h,得HMTNPs-SH。将HMTNPs-SH溶解分散在甲醇:甲苯（v/v=3:1）的混合液里,然后,加亚硝酸特丁酯到上述混合液里,避光搅拌12 h,离心,收集得HMTNPs-SNO。最后,将HMTNPs-SNO和TPZ溶解在甲醇里,搅拌24 h,得TPZ/HMTNPs-SNO肿瘤靶向纳米递送系统。通过紫外光谱和红外光谱证实了纳米载体HMTNPs-SNO和TPZ/HMTNPs-SNO肿瘤靶向纳米递送系统合成。40μg/mL的HMTNPs-SNO,按1 Wcm-2,1 MHZ超声80 s后,NO的释放量达18.5μM,达到“抗癌治疗窗”,用于以NO为基础的抗肿瘤治疗。制剂TPZ/HMTNPs-SNO的平均Zeta电位为-21.3±2.6 mV,具有良好的水溶性。体外释药结果显示,与TPZ组相比,制剂组释药速度缓慢,而且制剂TPZ/HMTNPs-SNO在pH=5.8的PBS中释放TPZ的量比在pH=7.4的PBS中高了39.7%,表明TPZ/HMTNPs-SNO具有pH敏感性。2、以MCF-7细胞作为TPZ/HMTNPs-SNO肿瘤靶向纳米递送系统的细胞实验对象。SRB法考察载体HMTNPs-SNO和制剂TPZ/HMTNPs-SNO的细胞毒性,结果显示,在氧分压为10%的情况下,即使载体HMTNPs-SNO浓度高达1mg/mL,细胞的存活率为89.2±2.2%,无明显的细胞毒性,而TPZ/HMTNPs-SNO+US组具有显著的细胞毒性,细胞存活率降低到12.5±1.3%。DHE、DAF-FM DA检测试剂分别对细胞内的ROS和NO进行定性检测,HMTNPs-SNO+US组使MCF-7细胞呈现红色和绿色荧光,表明HMTNPs-SNO在超声的作用下了产生ROS和NO。3、在TPZ/HMTNPs-SNO纳米递送系统的体内抗肿瘤活性研究中,以MCF-7荷瘤裸鼠为研究模型。HMTNPs-SNO在超声的作用下,产生NO微气泡,可用于超声成像。通过药代动力学的研究,发现TPZ/HMTNPs-SNO组的半衰期为2.14±0.26 h,比TPZ组（0.76±0.13 h）长,这有助于TPZ/HMTNPs-SNO的持续释放。药效学研究的结果显示,TPZ组的最终相对瘤体积为4.02±0.18,而TPZ/HMTNPs-SNO+US组的相对瘤体积为0.79±0.12,肿瘤的瘤体积低于初始水平,说明SDT、以NO为基础的抗癌治疗和化疗三种治疗肿瘤方式的联合,增强了TPZ/HMTNPs-SNO肿瘤靶向纳米递送系统的抗肿瘤效果。综上所述,TPZ/HMTNPs-SNO肿瘤靶向纳米递送系统具有pH敏感性、超声敏感性、超声成像特性和高效抑制肿瘤的能力,使其在肿瘤治疗方面有潜在的临床使用价值。