类风湿性关节炎是一种常见的慢性炎性关节疾病。临床研究表明，类风湿性关节炎的发作呈近似昼夜变动。病人的症状如疼痛、晨僵、炎症等在清晨加重，下午及夜里缓解。作为我国的优秀文化遗产的中医中药，近年来对类风湿性关节炎的治疗进行了许多有益的探索。 青风藤为防已科防已属植物青藤(SinomeniumacutumRehd.etWils.)的茎，其性味苦、辛、平。《本草纲目》认为有“治风湿流注，历节鹤膝”之功。青藤碱是从青风藤中提取的有效生物碱单体(C19H23NO4)，药用多为其盐酸盐(C19H23NO4·HCl·2H2O)。临床上主要用于治疗类风湿性关节炎。其化学名为：7，8-二去氢-4-羟基-3，7-二甲氧基-17-甲基-9a，13a，14a-吗啡烷-6-酮盐酸盐，分子式为：C19H23NO4，化学结构式为： 从化学结构上看，它由氢菲核及乙胺桥组成，结构类似吗啡，为长丝状晶体，易溶于氯仿、丙酮、乙醚、乙醇和碱液中，微溶于水。其盐酸盐为长针状晶体，易溶于水。 从20世纪20年代开始，中外学者对青风藤有效成分青藤碱进行了较全面的基础研究。研究表明，青藤碱具有广泛的药理活性，(1)镇痛作用：小鼠热板法显示，青藤碱口服和皮下注射镇痛的ED50分别为154.9mg/kg和125.2mg/kg，小鼠电刺激甩尾法表明，青藤碱皮下注射镇痛的ED50为161.2±28.7mg/kg，以上实验证明青藤碱有明显的镇痛作用；(2)抗炎作用：青藤碱60mg/kg腹腔注射，对大鼠甲醛性、蛋清性关节炎，无论预防给药或治疗给药均可使关节肿胀程度显著改善；(3)免疫系统的作用：青藤碱腹腔注射或肌肉注射25、50、100mg/kg能明显降低小鼠碳粒廓清速率和脾脏及胸腺的重量，显著抑制小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，引起血浆中cGMP/cAMP比值的下降，对体液免疫和细胞免疫均有明显抑制作用；(4)镇静作用：青藤碱对小鼠、犬、猴试验均有显著的镇静作用，青藤碱能明显减少小鼠的自发活动和被动活动；(5)镇咳作用：小鼠和豚鼠二氧化碳引咳法及电刺激猫喉上神经均表明青藤碱具有明显的镇咳作用；(6)抗心律失常作用：动物静脉或腹腔注射20mg/kg青藤碱后，对乌头碱和哇巴因诱发的大鼠及豚鼠心律失常有明显的拮抗作用，对氯化钙引起的大鼠室颤、氯仿-肾上腺素诱发的家兔心律失常、氯仿诱发的小鼠室颤均有明显的拮抗作用，同时青藤碱还可拮抗异丙肾上腺素引起的心律加快，青藤碱对缺血性心律失常有明显的对抗作用；(7)降压作用：对麻醉猫或不麻醉大鼠、犬和兔，无论静注或灌胃均有急性降压作用；(8)组胺释放作用：青藤碱是目前所知的植物成分中最强的组胺释放剂之一，给狗注射青藤碱，可使血浆中的组胺含量升高。 自70年代以来，青藤碱就运用于临床治疗风湿性、类风湿性疾病。青藤碱的镇痛抗炎免疫作用是治疗此类疾病的药理学基础，大量的临床使用也表明其疗效确切，治疗风湿、类风湿性疾病以及慢性肾炎等，有效率达90％以上。近期经过历时三年的双盲比较，证实青藤碱与国际治疗风湿病的金标准药物甲氨喋呤的疗效相当，但副作用小，耐受性小，较其它抗风湿中药雷公藤制剂(具致突变作用)具有许多优点，有很好的研究与开发应用潜力。目前，青藤碱主要给药途径有口服、肌肉注射、穴位注射、离子导入等。现有品种为盐酸青藤碱片、注射液，市场上较多见的为正清风痛宁片(盐酸青藤碱片)、正清风痛宁缓释片、正清风痛宁注射液等。从药剂学的角度看，青藤碱的生物半衰期较短，约5～6小时。且有释放组胺而致皮疹等副作用，对光、热不稳定，易分解，因而有必要进行药剂学研究，采用适宜的剂型使青藤碱的血药浓度维持在稳态有效浓度以弥补上述缺点。青风藤在我国南部大部分地区均有分布，青藤碱的含量也较高，因此大力开发和推广青藤碱的临床使用有很大的经济价值和社会价值。 本文制备了盐酸青藤碱24小时缓释胶囊并考察了盐酸青藤碱胶囊的制备工艺及缓释微丸包衣层处方的组成。试验结果表明，制备的缓释微丸外观美白而有光泽，体外释药可达24小时。 盐酸青藤碱缓释胶囊可用紫外分光光度法进行体外释放度考察和含量测定。处方前研究表明处方中主药和辅料的相容性较好。采用国产离心造粒设备，运用粉末层积法制备了盐酸青藤碱微丸，通过处方筛选和工艺考察，目标微丸的收率可达90％以上，盐酸青藤碱微丸的载药量约为24.5％，试验结果表明运用离心造粒技术能达到预期的目的。选用丙烯酸树脂水分散体作为包衣材料在微型流化床上对盐酸青藤碱微丸进行了包衣。考察了包衣的工艺因素和处方因素对其影响，结果表明包衣后的盐酸青藤碱微丸有显著的缓释效果。动物实验表明：盐酸青藤碱缓释胶囊与市售缓释片比较，Tmax、t1/2明显延长，血药浓度平稳且维持时间长，具有更好的缓释效果；盐酸青藤碱缓释胶囊与渗透泵片比较，Tmax延长，具有更高的相对生物利用度。 材料与方法1.采用HPLC法研究了盐酸青藤碱与辅料的配伍作用。 2.制备了MCC空白丸芯，对其聚结机理进行了研究，以此为基础，采用粉末层积法制备了盐酸青藤碱微丸，对影响微丸质量的处方因素和工艺因素进行了初步考察，对微丸的质量进行了评价。 3.采用微型流化床包衣机，选用丙烯酸树脂水分散体为包衣材料制备了盐酸青藤碱缓释微丸，同时研究了包衣液的配方和缓释微丸的释药机理。 4.以市售盐酸青藤碱缓释片和自制盐酸青藤碱渗透泵片为参比制剂，考察了盐酸青藤碱缓释胶囊在家犬体内的释药情况，对其药物动力学参数、体内外相关性和相对生物利用度进行了研究。 结果1.方法确证性表明，适合用高效液相法测定盐酸青藤碱缓释胶囊的含量，用紫外分光光度法测定盐酸青藤碱缓释胶囊的释放度。 2.制备了MCC空白丸芯，微丸表面圆整光滑，粒径均一，脆碎度合格，流动性好。 3.通过在同一胶囊内装人不同释药速率的微丸得到缓释胶囊，结果稳定性良好。 4.动物实验表明，盐酸青藤碱缓释胶囊具有更好的缓释效果。 讨论1.掌握药物的溶解度数据以及相关介质对药物溶解度的影响规律，对于微丸丸芯和包衣膜的处方的设计均有指导意义。青藤碱作为生物碱单体对光和热不稳定，要注意避光，同时在阴凉处保存。 2.制备圆整的丸芯是制备膜控型缓释微丸的基础，工艺条件是影响微丸表面形态的主要因素，制得圆整的微丸，有利于制备良好的衣膜。 3.包衣温度的选择尤为重要，因为它与包衣液的成膜性密切相关；为了解决溶出时滞的问题，在同一胶囊内装入具有不同释药速率的微丸，最后获得理想的释药速率。 4.采用HPLC法测定盐酸青藤碱的血药浓度，方法简便、准确；通过体内外相关性研究，说明体外溶出条件能准确的反映体内的情况，可以用体外释放度为指标来控制盐酸青藤碱缓释胶囊的质量。 结论1.建立了用高效液相法测定缓释胶囊中盐酸青藤碱的含量的体外分析方法。紫外分光光度法测定盐酸青藤碱缓释胶囊的释放度。 2.制备了MCC空白母核，研究了母核形成的聚结机理；考察了各项工艺参数对成丸过程的影响，结果发现主机转速、喷浆速度及供粉速度对成丸过程影响较大。 3.经考察确定了包衣处方和包衣温度，通过试验表明所制得的微丸稳定性较好。 4.药动学结果表明，缓释胶囊与市售缓释片比较，具有更好的缓释效果；缓释胶囊与渗透泵片比较，具有更高的相对生物利用度。