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研究背景及目的干扰微管动态稳定性被认为是最有效的抗癌靶标之一。课题组以姜黄素为母核进行结构优化,合成新型邻芳基查尔酮类化合物OC26。研究表明OC26的分子机制是作用在微管蛋白秋水仙碱位点上,从而抑制微管聚集。在早期抗肿瘤活性评价中,发现OC26在体内外均表现出良好的抗肿瘤增殖活性。有鉴于此,本研究从药学成药性以及药动学成药性角度对OC26进行早期成药性评价。首先对OC26的药学性质及质量控制进行初步的探索,此基础上建立检测生物样品中OC26的定量分析方法,初步研究其在大鼠中药代动力学特征,为OC26的制剂开发、药理和安全性研究奠定基础。研究方法1、按照《中国药典》2015年版对OC26原料药的理化性质进行测定和检查,采用高效液相色谱法建立OC26的含量测定方法,对有关物质进行初步研究,并考察了OC26在影响因素实验下（强光、高温、高湿）的稳定性。2、采用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）方法建立测定大鼠血浆、心、肝、脾、肺、肾、脑和胆汁中OC26含量的分析方法,并进行方法学验证。3、大鼠分别经尾静脉和灌胃给药OC26 12.5mg/kg后,检测0-8h之间血药浓度的变化,采用非房室模型计算相关药代动力学参数。4、大鼠尾静脉给药OC26 12.5mg/kg后,采集0.25、1、3、8h的心、肝、脾、肺、肾和脑组织,并分析不同组织中OC26的含量变化。5、大鼠尾静脉给药OC26 12.5mg/kg后,收集0-24h内不同时间段的胆汁,并测定胆汁中OC26的含量。研究结果1、原料药经过结构鉴定确定为OC26。OC26熔点约为96.9℃,略有引湿性,极易溶于DMSO,易溶于乙腈和二氯甲烷,甲醇和乙醇中溶解,不溶于水。采用高效液相色谱法测定OC26含量,在80.24-120.36μg/m L浓度范围内线性良好,回收率为98.36%-100.59%,精密度为0.66%。OC26在强光、高温、高湿条件下放置10天后,与0天相比无明显变化。2、生物样品中OC26在20～2000 ng/m L线性关系良好,相关系数R2>0.99,该法专属性强,方法的偏差在-9.8-10.8%之间,精密度在2.3-12.3%之间。在血浆中血浆提取回收率为105.6～106.4%,胆汁中提取回收率为99.8～104.2%。OC26及内标无残留,该法的基质效应并不影响方法的准确度和精密度。3、大鼠尾静脉注射OC26后,采用非房室模型分析结果如下:半衰期(t1/2z)为31.39±7.87min,血浆清除率（CLz）为0.11±0.02 L/min/kg,平均驻留时间（MRT0→∞）为15.03±2.55min,曲线下面积(AUC0→∞)为117437.84±26015.30ng·min/m L,表观分布容积（Vz）为4.83±0.96 L/kg,OC26口服生物利用度低,血浆动力学行为无性别差异。4、OC26广泛分布到组织中,其中OC26在肝脏分布少;在脑组织中的药物浓度最高,15min时的浓度约为血药浓度的5倍,在3h时仍能检测到较高浓度。OC26在各组织中均不产生蓄积,多数组织中3h时基本检测不到原形药物。5、大鼠胆汁排泄结果显示:OC26排泄量在1-2h后基本达到平台期,24h内OC26总体水平的累计排泄量为57.62±16.65μg,累计排泄分数为1.91±0.56%。OC26的胆汁累计排泄量和排泄分数存在显著的性别差异。结论1、本研究对OC26原料药进行了初步的药学研究,了解了OC26的理化性质,鉴定、含量测定方法能够达到药典的标准及要求,能够很好的控制OC26原料药的质量。2、本研究建立并验证检测生物样品中OC26的专属、高效的UPLC-MS/MS方法,样品处理方法和检测结果精密度较好并可重复,满足OC26在大鼠中药代动力学研究要求。3、大鼠分别经尾静脉和口服给予OC26后,用非房室模型分析:OC26进入体内后组织分布广、消除快,不易在体内长时间蓄积造成血液毒性,此外OC26的口服生物利用度低,推测可能与OC26广泛代谢、制剂和理化性质有关。4、OC26迅速、广泛地分布到各组织中,与血浆动力学结果一致。OC26在肝中的分布较少,提示OC26在体内可能较快发生代谢,另外能否保持对肝癌细胞的高敏感性,需要进一步药效学研究证明。OC26在脑中有较高的分布且能较长地滞留,这可能与OC26的理化性质及逃逸P-gp外排机制有关。OC26在脑和肺中的分布结果为药效学研究提供药动学数据的支持,提示OC26具有开发为治疗神经和肺肿瘤的候选药物潜力。5、OC26经胆汁排泄量有限且肝脏分布量较少,推测OC26主要以其他排泄途径或代谢物形式外排。另外OC26胆汁排泄存在性别差异,推测与生理和代谢性别差异有关。