低分子肝素(low-molecular-weight he-parin, LMWH)是近二十年发展起新一代肝素类抗血栓药物,其抗血栓作用优于肝素,而抗凝血作用低于肝素,且具有皮下注射吸收良好、生物利用度高、体内半衰期长、出血倾向小、无需临床监控等优点,目前临床已广泛用于血栓栓塞性疾病的防治。我国是低分子肝素的消费大国之一,但国产低分子肝素所占市场份额不足20%,其中生产工艺、质量标准与国际先进水平的差距是影响了国产LMWH的市场竞争力的重要因素。我国的低分子肝素国家标准建立于2005年,其要求相当于英国药典的总则,加之2008年出现的“多硫酸软骨素事件”,促使各国对肝素质量标准进行了修订,“多硫酸软骨素事件”同时提示,低分子肝素也同样存在这方面的安全隐患,美国、欧盟、日本、澳大利亚等发达国家和许多发展中国家都先后对肝素和各种低分子肝素的质量标准进行了修订。本课题选择目前市场份额较大、适合我国国情的两种有代表性的LMWH产品(依诺肝素和达肝素钠)进行工艺优化,确定关键工艺参数,建立符合国际规范要求的质量标准体系,使我国LMWH的质控水平达到同类产品国际标准要求。1.优化依诺肝素和达肝素钠的生产工艺,确定关键工艺参数及控制指标。在实践的基础上,通过试验,对生产工艺进行优化,特别是在对多硫酸软骨素和硫酸皮肤素进行控制,建立生产过程中的关键指标检测方法,用于企业生产过程控制,提高企业产品质量控制水平,改善国产低分子肝素的质量状况,提高市场竞争力。2.依诺肝素和达肝素钠质量标准和检测方法。我国低分子肝素质量标准比较简单,仅相当于英国药典低分子肝素质量标准总则,特别是对不同工艺生产的低分子肝素分子量及其分布没有分类。分子量指标是LMWH主要的质量指标,结果准确与否直接影响到产品质量,测定方法和条件影响对的结果准确有重要影响,通过和国外相关机构的检测结果的比对,对检测条件进行了修正,建立了较为可靠的检测方法。3.确定杂质检测方法。“多硫酸软骨素事件”之后,各国对肝素类产品的杂质要求都更为严格,LMWH虽然没有出现类似的事故,但也存在这方面的安全风险。同时,生产过程中带入和产生的杂质也是影响药品安全性的重要因素,因此,有必要建立杂质检测方法,对杂质进行控制。