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近年来,随着纳米医学的快速发展,将纳米材料技术、表面修饰技术与生物医学技术相结合构建集诊断与治疗为一体的多功能纳米诊疗平台,在肿瘤的精准医疗与临床应用中显示出巨大的发展前景。金属有机框架(MOFs)纳米材料由于其独特的性能,尤其是可谐调的晶体结构、大的比较面积、孔隙率高等优点,使其在肿瘤的多模式影像学诊断与多方式协同治疗中表现出极大的应用潜力。基于以上研究背景,我们设计并构建了四种基于MOFs的多功能纳米结构,探究其在肿瘤的多模式影像学诊断与多方式高效协同治疗中的应用,具体内容包括以下四个工作:1.金属-有机框架纳米梭用于肿瘤的光动力和低温光热协同治疗:通过简单的一步水热合成法制备了一种新型的多功能锆-铁卟啉金属有机框架纳米梭材料(Zr-FePMOF)。在近红外光照射下,Zr-FePMOF纳米梭可产生丰富的以羟基自由基(·OH)和单态氧(1O2)为主的活性氧。同时Zr-FePMOF纳米梭具有显著的光热效应,其光热转换效率高达33.7%。在635 nm光照射下,负载了热休克蛋白70(Hsp70)的小干扰RNA(siRNA)的Zr-FePMOF纳米梭在光动力治疗(PDT)与低温光热治疗(PTT)的协同作用下,可有效抑制肿瘤生长。此外,该纳米体系还具有良好的光热成像、CT成像和光声成像三模式肿瘤特异性成像性质,可用于肿瘤的准确诊断。2.金属-有机框架纳米片作为超氧自由基产生器用于光声成像指导的乏氧条件下的光动力治疗:合成了一种以菌绿素为配体、Hf6(μ3-0)4(μ3-OH)4纳米簇为节点的多功能DBBC-UiO MOF纳米片。在750nm的近红外光照射下,在缺氧的肿瘤微环境中,该纳米片通过Ⅰ型机制产生丰富的超氧自由基(O2-.),其中一部分在超氧化物歧化酶介导的歧化反应中转化为高细胞毒性的·OH。由于其高效的自由基生成能力,该纳米体系对肿瘤细胞的致死率高达91%,同时实现了活体内高效的低氧实体肿瘤消融。此外,DBBC-UiO MOF纳米片也具有光声成像性质,可用于癌症的诊断。利用750 nm近红外光的高效组织穿透性和DBBC-UiO MOF独特的低氧条件产生自由基的能力,为临床低氧性癌症的PDT提供了新方案。3.上转换纳米粒子/金属-有机框架/二氧化钛纳米复合体系用于单一光激发的多模式肿瘤光动力治疗:受二氧化钛(TiO2)和卟啉基MOFs的光化学反应启发,本部分工作将上转换纳米颗粒(UCNPs)原位生长于卟啉基MOFs表面,并修饰一层超小的TiO2纳米颗粒,合成了一种多功能上转换纳米粒子/金属-有机框架/二氧化钛(UMOF-TiO2)纳米平台,在980nm近红外光照射下,激发UCNPs产生紫外光和近红外光,随后进一步激发TiO2和卟啉MOF介导的光化学反应,通过Ⅰ型和Ⅱ型机制实现肿瘤的多模式PDT。该UMOF-TiO2光敏剂具有良好的生物相容性和高效的光动力作用,为深层次肿瘤的高效光动力治疗提供了一种新的研究思路与方法。4.乏氧响应的铜-金属-有机框架(Cu-MOF)用于肿瘤的高效治疗及活体microRNA成像检测:合成了一种低氧响应的铜-金属-有机框架纳米颗粒(Cu-MOF NPs),装载声敏剂二氢卟吩(Ce6)后得到Cu-MOF/Ce6纳米体系,用于谷胱甘肽(GSH)介导的化学动力学(CDT)和声动力(SDT)协同的肿瘤治疗,同时高效负载DNA探针,实现肿瘤细胞内及活体肿瘤组织中目标microRNA的灵敏成像检测与表达水平的实时动态监控。Cu-MOF NPs在正常氧含量条件下表现出良好的稳定性,较大的纳米尺寸增强了其在肿瘤部位的积累,而当处于低氧肿瘤微环境(TME)下,纳米材料被降解为小尺寸纳米粒子同时释放出Cu2+和Ce6,增强其在瘤内的穿透性。Cu2+被细胞内高含量的GSH还原为Cu+,随后Cu+催化内源性的H2O2生成高细胞毒性的·OH。释放的Ce6经超声处理,实现肿瘤的SDT。GSH的消耗显著增强了CDT/SDT的协同治疗效果,实现了肿瘤的选择性高效治疗。Cu-MOFNPs具有延长血液循环时间、高效瘤内组织穿透性、增强CDT/SDT协同作用等优势,是一种具有良好应用潜力的抗癌药物。