三氧化二砷和硼替佐米提高多发性骨髓瘤RPMI-8226细胞对NK和γδT细胞杀伤敏感性的机制研究

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目的:多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是临床常见血液系统恶性肿瘤,占恶性肿瘤死亡的2%。虽然大剂量化疗和造血干细胞移植明显降低了MM的死亡率,但对于复发难治性MM患者的治疗仍较困难。因此,亟待寻找能够提高MM治疗效果的新方法。近年来,肿瘤免疫治疗因其治疗效果显著,越来越受到人们的关注。肿瘤过继免疫细胞治疗(adoptive cellular immunotherapy,ACI)技术是近年来发展尤为迅速的肿瘤免疫治疗手段,已经在许多肿瘤的治疗中呈现出明显的治疗效果。ACI与MM的常规治疗手段相结合,能够提高MM的治愈效果,是值得研究的课题。本实验选用三氧化二砷(arsenic trioxide,ATO)和硼替佐米(bortezomib,Bor)两种MM临床常用化疗药物,探讨低剂量药物作用于MM细胞系RPMI-8226细胞后能否增强细胞免疫原性,同时观察药物处理后的MM细胞对NK细胞和γ T细胞杀伤敏感性的变化,并探讨其可能的机制,为MM的临床治疗提供新思路。方法:取10例MM患者外周血,分离单个核细胞并加入相应细胞因子,向NK和γ T细胞诱导;流式细胞术检测NK细胞表面标志CD3、CD56、NKG2D和DNAM-1,γ T细胞表面标志CD3、Vγ9、NKG2D和DNAM-1表达情况;MTT法检测ATO与Bor对RPMI-8226、NK和γ T细胞增殖的抑制作用;流式细胞术检测RPMI-8226细胞经ATO或Bor预处理前后细胞表面MICA、MICB和CD155的变化;钙黄绿素释放法检测NK和γ T细胞对ATO或Bor预处理的RPMI-8226细胞的杀伤作用。结果:1.10例MM患者外周血单个核细胞经相应细胞因子刺激扩增后,诱导出大量NK(CD3-CD56+)和γ T(CD3+Vγ9+)细胞,纯度分别为(85.76±6.28)%和(92.30±3.47)%。2. ATO与Bor对RPMI-8226细胞的增殖具有抑制作用,且呈剂量依赖性。3.低剂量ATO能够提高RPMI-8226细胞表面NKG2D配体MICA和MICB的表达,且呈时间依赖性;Bor对RPMI-8226细胞表面NKG2D配体MICA和MICB的表达呈现短暂促进作用,8h出现峰值。ATO和Bor均能够提高RPMI-8226细胞表面DNAM-1配体CD155的表达。4.低剂量ATO与Bor在体外对NK和γ T细胞的增殖均具有抑制作用。且ATO对γ T细胞的抑制作用强于对RPMI-8226细胞的作用。5. NK和γ T细胞对经低剂量ATO或Bor预处理的RPMI-8226细胞的杀伤作用,要明显强于未经预处理的RPMI-8226细胞。6.单独封闭NK细胞表面受体NKG2D,其对药物预处理组和未经药物处理组的的杀伤作用明显降低,但是药物预处理组仍然高于未经药物处理组;单独封闭NK细胞表面受体DNAM-1或共同封闭DNAM-1和NKG2D后,其对药物预处理组和未经药物处理组的杀伤作用明显降低,两组之间无差异。7.单独或共封闭γ T细胞表面受体NKG2D和DNAM-1后,其对药物预处理组和未经药物处理组的杀伤作用明显降低,但是药物预处理组仍然高于未经药物未处理组。结论:1.本实验成功培养扩增出纯度较高的NK和γ T细胞,其对RPMI-8226细胞具有明显杀伤作用。2. ATO或Bor对NK、γ T和RPMI-8226细胞的增殖均具有抑制作用,ATO对γ T细胞的增殖抑制作用最强,其次分别是RPMI-8226细胞和NK细胞。而Bor对RPMI-8226细胞的增殖抑制作用最强。3.低剂量ATO或Bor预处理RPMI-8226细胞后,可增强靶细胞对NK效应细胞的杀伤敏感性,其机制与药物提高靶细胞表面受体MICA、MICB和CD155有关,推测其依赖于DNAM-1和NKG2D途径,且主要依赖DNAM-1途径。4.低剂量ATO或Bor预处理RPMI-8226细胞后,可增强靶细胞对γ T效应细胞的杀伤敏感性,其机制与药物提高靶细胞表面受体MICA、MICB和CD155有关,推测其依赖于DNAM-1和NKG2D途径,可能还存在其它的途径。
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