含硒饱和氮杂环衍生物的合成及其生物活性评价

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饱和氮杂环化合物因其在药物研发和有机合成中的重要性而备受关注。近些年来许多科研人员在其合成策略的发展方面做出了重要贡献,并取得了很大的研究进展。与常见的含氮、氧和硫的饱和氮杂环相比,含硒饱和氮杂环的合成方法报道较少。有机硒类化合物具有重要的生物活性,但因其合成方法的缺乏导致该类化合物的研究受限。本论文基于以上的研究热点和难点,对含硒饱和氮杂环化合物的合成方法进行了研究和探索。本论文分为以下六个部分进行介绍。第一章为文献综述部分。主要介绍了饱和氮杂环及其在生物活性分子中的应用,并对各种合成策略的研究进展进行了总结和讨论,包括α-官能团化、环化反应、还原反应以及扩环反应等。同时也对目前含硒饱和氮杂环的合成方法进行了总结。在第二章中,设计合成了两种独特的硒代SnAP试剂,在三氟甲磺酸铜和2,6-二甲基吡啶的反应条件下合成了基于硒代吗啉和1,4-硒氮杂(?)的碳双取代的非天然氨基酸衍生物。以醛为原料,在温和的条件下以良好的收率和较高的非对映选择性(d.r.>20:1)得到了20个碳双取代的含硒饱和氮杂环。该反应对多种官能团均具有良好的耐受性。值得注意的是,利用传统的合成方法均无法合成本章中得到的饱和含硒氮杂环。在第三章中,开发了另外两种新的硒代SnAP试剂,利用第二章中最优的反应条件合成了24个碳单取代的硒代吗啉和1,4-硒氮杂(?)类化合物。以多种醛为起始原料,以良好的收率得到了碳单取代的含硒饱和氮杂环。多种官能团在该反应条件下均可耐受,包括硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(硫)醚、酯、卤素等,以及聚芳烃骨架,如芘。在第四章中,设计合成了七种独特的基于硅的硒代SLAP试剂,其中五种试剂成功的用于含硒饱和氮杂环的合成。通过反应条件的优化,在蓝光的照射下合成了50个硒代吗啉和1,4-硒氮杂(?)类化合物(包括非天然氨基酸类以及1,2-氨基醇类衍生物)。富电子和缺电子的芳香醛以及杂环醛均以良好的产率得到了目标产物,多种官能团均表现出良好的耐受性。其中,含有炔烃或氟代磺酸酯官能团的醛也具有良好的耐受性,所获得的化合物可以进一步应用到点击化学中。为了证明此方法的实用性,成功地对几个复杂的药物小分子进行了后期修饰,包括豆腐果苷、葡萄糖香草醛苷、维生素E烟酸酯和雌酚酮衍生物。在第五章中,对部分含硒氮杂环化合物进行了抗细菌和抗真菌的活性测试。鉴定出了5个化合物对白色念珠菌和近平滑念珠菌两种菌株有较强的抑制作用,其中包括对氟康唑具有耐药性的近平滑念珠菌。进一步的研究显示,活性最好的化合物2-3l在表现抑菌作用的同时对哺乳动物细胞无明显毒性。该化合物展现出了较高的研究价值与开发前景。在最后一章中,作者对本论文的研究内容进行了简要的归纳和总结。对未来的工作进行了展望,包括抗真菌机理的研究、构效关系的研究以及本论文开发的方法的扩展。
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