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肿瘤的发生发展是一个复杂的多级网络进程,细胞生长、分裂增殖的关键调节者作为极具潜力的抗肿瘤治疗靶点在现代抗癌药物研发中占有重要地位。基于周期蛋白依赖性激酶1(cyclin dependent kinases1, CDK1)在细胞周期调控中所处的核心地位及其他CDKs无法比拟的不可替代性,对肿瘤细胞中过度表达的CDK1激酶进行抑制从而有效遏制肿瘤细胞增生已成为一项在提高药物选择性、降低毒副作用等方面皆具有显著优势的肿瘤治疗策略。本论文以已进入临床试验的嘌呤类CDK1小分子抑制剂R-roscovitine和SCH727965为先导化合物,综合考虑该类化合物与CDK1激酶的结合模式,应用药物设计基本原理并结合计算机辅助药物设计手段,通过电子等排策略构建新颖的嘌呤电子等排体结构母核、改变其中作用于ATP口袋核糖结合区的2位取代基及进一步微调位于较大的ATP口袋疏水区域的6位取代基,设计合成了YJY-A系列共13个新型的6-氮杂吲哚类衍生物。体外抗肿瘤活性研究表明,所合成化合物普遍具有强效的肿瘤抑制活性及较广的抗瘤谱(IC50=0.00024～3.95μM);同时,体外CDK1/Cyclin B酶抑制活性测定结果显示,在10gM浓度下,绝大部分化合物具有非常显著的CDK1抑制活性(抑制率达到95.8%100%)。故其可作为以CDK1为主要靶点的新型抗肿瘤先导物,为进一步研发强效抗肿瘤化合物提供可靠的实验与理论依据。此外,鉴于目前抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展,且Cdc7激酶作为最终激活复制起点的关键细胞周期调节者,亦具有一定的肿瘤细胞选择性,并与CDK激酶在细胞周期调节中存在着相互联系的协调作用。故本论文在前期工作基础上,通过组合药效团及理性药物分子设计策略、采用基于配体和受体相结合的计算机辅助手段、综合分子相关性质,设计并合成了两大类(YJY-B系列,YJY-C系列)共22个新型的氨基吡唑／吲唑类衍生物CDK1/Cdc7双靶点抑制剂。然而除部分氨基吡唑类衍生物与阳性对照NMS05具相近的中等活性水平外,其余化合物的抗肿瘤活性皆不甚理想。该类化合物的进一步优化及生物学活性评价还在进行之中。