第一部分:Amixicile的合成工艺研究Amixicile(VPC162134)是由Paul S.Hoffman实验室开发的一种高选择性丙酮酸-铁氧化还原蛋白酶抑制剂,在临床前研究中显示出良好的广谱抗微生物活性,具有毒性低、水溶性好,生物利用度高等优点。由于文献报道的Amixicile合成工艺单一,存在路线复杂、成本高、收率低等问题,因而不适合工业化生产,因此本课题中,我们在原有合成路线的基础上对其合成条件进行了优化,试图探索出一条高效、环境友好型的合成路线。通过改变温度、反应试剂以及碱的种类等条件,大大缩短了反应时长,提高了产率,减少了生产成本。此外,后处理大多采用重结晶的方法,避免了柱层析分离纯化的复杂过程。第二部分:噻唑类衍生物的设计、合成与抗龋作用初探龋病,也称为蛀牙,是人类最常见的细菌性慢性感染疾病之一,已被世界卫生组织(WHO)列为影响人类健康的三大重点防治疾病之一。龋病是由特定细菌与饮食成分在牙齿表面形成的生物被膜内环境产生的,临床上称为牙菌斑。牙菌斑生物被膜的形成会产生厌氧和酸性环境,导致龋病的形成和进一步发展。而在牙菌斑生物被膜中,变形链球菌(简称变链菌)在龋病的发病机理中起了至关重要的作用。在龋病发生期间,变链菌可以在牙面粘附定植、合成生物被膜胞外基质以及将膳食碳水化合物代谢为对牙齿有腐蚀性的有机酸。因此针对变链菌生物被膜的研究,是研发抗龋防龋药物的关键核心。本文根据课题组前期发现的先导物XQH-3-6的结构,设计合成了一系列含有磺酰胺、脲和硫脲基侧链的噻唑类衍生物,旨在深入探讨构效关系,以期发现高效、低毒、对致龋菌选择性更好的新结构类型化合物。在随后的活性测试中,我们首先通过测定最小抑菌浓度和最小杀菌浓度检测了所得到的噻唑类衍生物对口腔微生物的生物活性,显示化合物17a和17b有广谱抗菌活性,与阳性对照药洗必泰相比,这两个化合物还显示了中等至强效的杀菌活性。此外,通过结晶紫染色和MTT法定量检测了目标化合物对变链菌生物被膜形成和变链菌成熟生物被膜代谢活力的影响。结果显示,化合物12c和17a能有效地抑制变链菌生物被膜的形成及其代谢活力。最后,我们通过实时监测pH下降评估了目标化合物对变链菌产酸性能的影响。结果显示,化合物12c和17b在MIC和1/2MIC下能有效地抑制变链菌的产酸,这些化合物正在进行深入活性评价。总之,本课题优化了 Amixicile的合成路线,使其基本符合生产要求。同时也基于XQH-3-6设计合成了系列噻唑衍生物,初步活性研究结果表明代表性化合物不仅对口腔致龋菌有强烈的抗菌和杀菌活性,还具有抑制变链菌生物被膜的形成及其变链菌产酸能力,在此基础上通过深入活性评价有望得到新型具有抗龋防龋效果的候选药物。