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研究背景：结肠癌的发生是一个多阶段的,涉及多种基因改变的逐渐演变的复杂过程,涉及到许多癌基因的激活以及抑癌基因的失活或缺如。然而,近来大量研究发现,结肠癌的发生不仅与基因-基因,饮食因素-基因、环境因素-基因的作用有密切关系,并且有关后者的研究已成为探讨结肠癌发生发展的热点。目前人们饮食结构、饮食习惯及环境因素的改变,致癌物质对人体的危害越来越大,机体对致癌物质的代谢解毒就显得很重要。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferases UGTs)是生物转化第Ⅱ时相中最重要的代谢酶,能够催化酚类、醇类、胺类等各种化学物质的葡萄糖醛酸结合反应,使其易溶于水,随尿和胆汁排出体外。以往认为UGTs与肝脏疾病发生有密切联系,但UGTs在肝外组织也有表达,如胃肠道、胆囊、膀胱等。国内外研究发现,UGTs在结肠癌细胞和组织中表达均下调,并且与结肠癌的发生发展有密切关系。目前有关内源性和外源性物质对UGTs的调节研究较多,而其内在的信号转导途径研究较少。Keap1-Nrf2-ARE信号转导通路是UGTs调节的主要通路,Nrf2通过核内转位对UGT1A进行直接调节,而Keap1与Nrf2偶联在细胞质中,阻止Nrf2的核内转位,发挥负性调节作用。Nrf2/Keap1系统是机体应对氧化应激及致癌物质的防御系统,肺癌、头颈部肿瘤、乳腺癌及胰腺癌中两者表达调节异常,与癌症发生发展有联系。在肿瘤中Keap1-Nrf2作用异常、Nrf2的高表达以及Keap1和Nrf2基因突变,这些可能均与肿瘤的发生发展有关。Keap1-Nrf2-ARE信号转导通路对结肠癌组织中UGTs的表达调节的研究较少,并且对UGTs研究多集中在结肠癌中,结肠腺瘤作为癌前病变与癌症的发生密切相关,UGTs在结肠腺瘤中的表达变化能为预防癌症发生提供新的方向。本实验主要对结肠腺瘤及结肠腺癌组织中UGT1A、Nrf2、Keap1蛋白表达及其与结肠腺癌临床病例资料联系进行研究,探索Nrf2/Keap1系统的表达状况,为结肠腺癌发生发展的机制研究及干预性防治提供理论依据。研究目的：观察UGT1A蛋白及其信号转导途径相关因子Nrf2、Keap1蛋白在正常结肠黏膜组织,结肠腺瘤组织及结肠腺癌组织中的表达变化,并观察其与临床病理特征的关联性,探讨其与结肠肿瘤发生、发展的联系。研究方法：应用免疫组织化学PV法检测24例正常结肠黏膜组织,30例结肠腺瘤组织,77例结肠腺癌组织中UGT1A, Nrf2, Keap1蛋白表达。研究结果：UGT1A在正常结肠黏膜、结肠腺瘤、结肠腺癌组织中的阳性表达率分别为83.3%(20/24)、80.0%(24/30)和53.2%(41/77),腺癌组织中UGT1A阳性表达率明显低于前两者(P值均<0.05)。而Nrf2在结肠腺瘤[70.0%(21/30)]及腺癌组织[87.0%(67/77)]中的阳性表达率明显高于正常结肠黏膜组织[41.7%(10/24)],且腺癌中的阳性率亦高于腺瘤组织,P值均为0.000。Keap1的阳性表达率在结肠腺癌组织中为61.0%(47/77),高于正常结肠黏膜组织中的54.2%(13/24)(P=0.040),而低于结肠腺瘤组织中的70.0%(21/30)(P=0.002)。UGT1A及Nrf2的表达与结肠腺癌各临床病理特征无明显关联性(P值均>0.05),而Keap1的阳性表达率在结肠腺癌各分化程度及浸润程度分层间的差异均有统计学意义(P值均<0.05)。Nrf2/Keap1两者在腺瘤及腺癌组织中表达均无相关性(r=0.067, P=0.723; r=0.042,P=0.715)。研究结论：UGT1A表达下调及Nrf2/Keap1信号系统的表达异常可能与结肠肿瘤的发生相关。