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目的:近年来,研究发现受肠道菌群调节的胆汁酸(BAs)、氧化三甲胺(TMAO)及其前体与糖、脂及能量代谢相关。本文着重探讨(1)血清BAs与妊娠糖尿病(GDM)的关系;(2)血清TMAO及其前体与GDM的关系;(3)血清BAs与巨大儿/大于胎龄儿(LGA)的关系;(4)血清TMAO及其前体与巨大儿/LGA的关系。方法:本课题基于2010-2012年已在天津市建立的大型母婴队列(n>20000),进行了一项巢式病例对照研究,样本为孕早期留存血样且GDM诊断结果明确的2764名孕妇。研究方法具体为:(1)选取243名GDM孕妇为病例,按照年龄±1岁选取243例健康孕妇为对照;结合限制性立方样条(RCS)寻找各BA的切点值,运用条件Logistic回归模型对GDM的发生风险进行估算;最后,计算并比较不同预测模型的受试者工作特征曲线(ROC)下面积(AUC),估计BAs对GDM的潜在预测价值。(2)在上述的研究设计中使用相同的分析方法寻找TMAO及其前体的切点值,运用条件Logistic回归模型估计TMAO及其前体与GDM的关联强度。为探索三甲胺(TMA)和TMAO在GDM病因学上的意义,本研究还定义了TMA和TMAO转化率,使用相加交互作用模型检验TMA高转化率与TMAO低转化率的状态下(即TMA集聚状态)是否会极大增加GDM的风险;使用相乘交互作用模型检验TMAO集聚状态是否可独立增加GDM的风险。(3)使用上述研究中分娩信息齐全的孕妇467例,运用含Firth惩罚项的Logistic回归模型探讨BAs与巨大儿/LGA的关联;随后采用相加交互作用模型检验BAs与GDM对巨大儿/LGA是否具有生物学交互作用;利用分层分析观察生活方式干预是否可降低BAs与巨大儿/LGA的关联。(4)在上述母婴人群中采用同样的分析方法,检验了TMAO及其前体对巨大儿/LGA的作用;用相加交互作用模型检验TMAO及其前体与GDM对巨大儿/LGA是否具有生物学交互作用;使用分层分析观察生活方式干预是否可降低TMAO及其前体与巨大儿/LGA的关联强度。结果:(1)大多数BAs与GDM风险呈非线性关系,其中甘氨熊脱氧胆酸(GUDCA)和脱氧胆酸(DCA)对GDM的发生具有清晰的阈值作用,阈值点分别为≤0.070nmol/mL和≤0.280 nmol/mL;多因素分析中,GUDCA≤0.070 nmol/mL时发生GDM的危险是>0.070 nmol/mL者的6.84(95%CI:1.10-42.48)倍;DCA≤0.280 nmol/mL时发生GDM的危险是>0.280 nmol/mL者的2.06(95%CI:1.26-3.37)倍;将GUDCA和DCA加入传统危险因素的模型可极大地提高AUC,AUC从0.69(95%CI:0.64-0.74)提高到0.76(95%CI:0.71-0.80)(P<0.001)。(2)TMAO及其前体与GDM风险呈非线性关系;TMA比值与GDM关联为正相关且具有明显的阈值效应,TMA比值>0.35时GDM发生风险增加,多因素模型中其OR值为6.54(95%CI:3.68-11.6);而TMAO比值与GDM关联为负相关亦具有明显的阈值效应,TMAO比值≤0.15时GDM发生风险增加,多因素模型中OR值为4.56(95%CI:2.69-7.71);当TMA比值>0.35且TMAO转化率≤0.15时GDM的危险极大地增加,从单纯TMA比值>0.35时OR值为1.71(95%CI:0.42-6.95)和单纯TMAO转化率≤0.15时OR值为2.06(95%CI:1.09-3.90)增加到11.16(95%CI:5.45-22.8),相加交互作用高度显著(P<0.001);但其相乘交互作用并不显著(P>0.05)。将TMAO及其前体纳入传统危险因素与BAs模型时可显著提高AUC,其AUC高达0.88(95%CI:0.84-0.91)(P<0.001)。(3)多因素分析中,DCA>0.31 nmol/mL是最低水平组巨大儿发生风险的2.19(95%CI:1.10-4.39)倍,其分娩LGA的风险为2.63(95%CI:1.36-5.06)倍;生活方式干预具有减弱DCA与巨大儿/LGA之间关联的趋势;(4)多因素分析中,TMAO>19.51 nmol/mL时发生巨大儿的OR值为3.10(95%CI:1.46-6.59),发生LGA的OR值为1.97(95%CI:0.99-3.93);甜菜碱>297.63nmol/mL发生巨大儿的OR值为2.40(95%CI:1.16-4.96),发生LGA的OR值为1.91(95%CI:0.96-3.78);氯化胆碱>165.45 nmol/mL时发生巨大儿的OR值为2.25(95%CI:1.09-4.66),发生LGA的OR值为2.52(95%CI:1.25-5.08);甜菜碱>297.63 nmol/mL、TMAO>19.51 nmol/mL时分别与GDM共存的状态下对巨大儿的发生具有相加交互作用:当仅甜菜碱>297.63 nmol/mL时,发生巨大儿的OR为1.01(95%CI:0.42-2.42),当仅患GDM时其OR值为1.10(95%CI:0.49-2.46),二者共存时OR值增至3.39(95%CI:1.31-8.77);若仅TMAO>19.51nmol/mL,发生巨大儿的OR值为1.06(95%CI:0.44-2.57),当仅患GDM时其OR值为1.16(95%CI:0.52-2.56),二者共存时OR值增至2.80(95%CI:1.14-6.89),相加交互作用的P值均<0.05;而高水平的氯化胆碱和TMAO分别同GDM共存时对LGA的相加交互作用无统计学意义,P值均>0.05;生活方式干预具有减弱甜菜碱、氯化胆碱、TMAO与巨大儿/LGA之间关联的趋势。结论:(1)妊娠早期血清BAs与GDM相关。其中,GUDCA和DCA对GDM的发生具有十分明显的阈值效应;GUDCA≤0.070 nmol/mL和DCA≤0.280nmol/mL可独立增加GDM发生的风险;(2)孕早期血清TMAO及其前体水平和GDM具有独立相关性;同时出现TMA比值>0.35和TMAO比值≤0.15可极大地放大GDM风险,表明TMA更可能是GDM的病因;(3)孕早期血清DCA较高的水平可增加巨大儿/LGA的娩出风险;孕早期血清DCA和巨大儿/LGA之间的关联在GDM人群中更为密切;(4)孕早期血清TMAO及甜菜碱、氯化胆碱与增加的巨大儿/LGA危险有关,且与GDM之间存在交互作用。