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肿瘤组织独特的微环境（Tumormicro-environment,TME）不仅为肿瘤快速增殖、转移提供了最佳生长环境,而且削弱了自身免疫系统对肿瘤细胞的防御。此外,肿瘤微环境乏氧、弱酸和高间质压等特性,也为纳米诊疗材料在肿瘤区域充分发挥效能带来了极大挑战。但是,肿瘤微环境与正常组织之间的差异,也为肿瘤精准诊疗提供了全新机遇。目前,基于肿瘤微环境设计的纳米诊疗材料已经成为了研究热点,催生了很多富有创造力的设计与应用。但是,纳米诊疗材料在生物体内应用时仍然存在灵敏度低、渗透差等问题,因此需要我们去设计新材料,实现对肿瘤的精确诊断和精准治疗。本论文主要基于肿瘤微环境乏氧和免疫抑制这两大特征,结合主动靶向与特异激活策略,分别设计制备了乏氧靶向与激活双功能探针,肿瘤靶向与激活主动渗透诊疗材料以及M2型巨噬细胞靶向与激活诊疗材料,提高纳米探针检测灵敏度、重塑肿瘤免疫抑制微环境,以期实现对肿瘤更高效的诊疗。首先,论文设计合成了乏氧靶向与激活双功能探针。乏氧是实体瘤最主要的特征之一,有效的乏氧成像可以帮助临床医生采取合适的治疗手段。但是,目前的乏氧成像探针在靶向性以及灵敏度上,依然有待提高。因此,论文首次制备了兼具乏氧靶向和乏氧激活功能的双通道近红外荧光比例探针（OPDEA/BOD-NO2）,用于肿瘤的乏氧成像。OPDEA/BOD-NO2由含有聚三级胺氮氧化物的嵌段聚合物OPDEA-PS与硝基苯修饰的氮杂Bodipy荧光分子BOD-NO2自组装得到。该纳米探针表面的OPDEA赋予了材料乏氧靶向的能力,负载的荧光分子BOD-NO2最大吸收与发射波长分别为660 nm和700 nm,可以在乏氧微环境下被乏氧高表达的硝基还原酶还原为氮杂Bodipy荧光分子BOD,最大吸收与发射波长分别红移至700 nm和740 nm,其斯托克位移接近60 nm。因此,OPDEA/BOD-NO2可以作为双通道比例探针对乏氧肿瘤进行精确成像。研究表明,与含有聚乙二醇嵌段的载体相比,OPDEA/BOD-NO2可以将荧光探针在肿瘤区域的蓄积提高3倍左右,改善其信噪比。此外,OPDEA/BOD-NO2可以同时观察到探针在体内的分布与激活,其长达48 h的肿瘤区域持续观察窗口更是显著优于现有的分子探针。其次,论文设计合成了肿瘤靶向激活主动渗透诊疗材料。纳米材料的肿瘤靶向和瘤内渗透是制约其诊疗性能的关键,而受体识别介导和电荷吸附都能促进纳米材料在肿瘤内的主动转运。本文利用半乳糖与细胞膜表面ASGPR受体识别介导的内吞与乏氧响应的偶氮苯电荷转变,设计合成了新型肿瘤靶向乏氧激活主动渗透诊疗材料。首先合成了基于Bodipy荧光分子的引发剂BOD-Br,利用原子转移自由基聚合（Atom Transfer Radical Polymerization,ATRP）,合成 了四种分子量接近的、含有偶氮苯（az）和/或半乳糖（gal）结构的聚合物BOD-Paz-gal、BOD-Pgal、BOD-PEG和BOD-Paz-PEG,分别组装成尺寸约为25 nm的纳米探针。研究表明,半乳糖的引入会显著提高HepG2细胞对纳米颗粒的摄取,而乏氧引发的偶氮苯结构的电荷转变能提供更好的肿瘤渗透以及滞留能力。装载化疗药喜树碱的BOD-Paz-gal-CPT能够将药物高效地递送至肿瘤区域,显著提升肿瘤治疗效果。最后,本论文设计合成了 M2巨噬细胞靶向诊疗材料。除了乏氧,肿瘤的免疫抑制微环境是影响肿瘤诊疗效果的一大因素,其中,巨噬细胞作为肿瘤微环境里占比最大的固有免疫细胞,主要表现为促瘤的M2型巨噬细胞,在肿瘤的生长、转移过程中扮演着非常重要的角色。因此,追踪M2型巨噬细胞可能会是超早期肿瘤检测的一种理想方法。但是,通过实时追踪M2型巨噬细胞的迁移来监测肿瘤的转移,至今未有文献报道。因此,本论文设计合成了一种M2型巨噬细胞靶向一氧化氮响应纳米探针NRP@M-PHCQ。该探针由包含甘露糖基元和羟氯喹基元的两亲性聚合物（M-PHCQ）与能被一氧化氮激活的近红外二区荧光探针（NRP）自组装制备而成,可以高效的靶向M2型巨噬细胞,并追踪其极化转变过程。M-PHCQ可以通过甘露糖基元靶向M2型巨噬细胞,并通过羟氯喹基元对其进行极化;极化过程中产生的一氧化氮可以快速点亮NRP荧光探针,从而实现对整个巨噬细胞极化过程的可视化追踪。动物实验表明,相较于转移灶4T1细胞自带的Luci生物发光,NRP@M-PHCQ的近红外二区荧光成像能够更早地观察到淋巴结以及肺组织中的转移瘤。该结果不仅表明M2型巨噬细胞在肿瘤内的广泛浸润,并在肿瘤转移中扮演着关键角色。NRP@M-PHCQ极化后的M1型巨噬细胞,可以有效地杀伤肿瘤细胞,显著抑制肿瘤的早期肺转移。此外,结合可激活光热疗法可以在皮下瘤模型中完全消融肿瘤。