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目的：本研究通过高脂饲料喂养自发性高血糖(otsuka long-evans tokushima fatty, OLETF)大鼠建立胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)模型,并进一步用替米沙坦、吡格列酮进行药物干预,旨在：1、探究白细胞介素-18(interleukin-18, IL-18)在IR大鼠血清中表达量的变化；2、观测Toll样受体4(Toll like receptor4, TLR4)在IR大鼠血清和心肌组织中表达量的改变；3、探讨血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂(AT1R)替米沙坦对IL-18水平的影响及其改善IR的可能机制；4、探讨毗格列酮对TLR4水平的影响及其降低心血管疾病风险的可能机制。方法：36只雄性OLETF大鼠(4周龄,SPF级),同系同龄LETO(long-evans tokushima fatty)大鼠12只,体重约140-190g,用标准饲料在清洁环境中喂养4周。在8周龄时,给所有OLETF大鼠喂以高脂饲料,于28周龄时禁食12小时,检测所有大鼠的空腹血糖(FBG)、血清胰岛素(FINS)的水平,并计算胰岛素抵抗指数[HOMA-IR=(FBG×FINS)/22.5]和胰岛素敏感指数[ISI=Lnl/(FBG×FINS)],判断是否成功建立IR模型。将36只成功建模的IR大鼠采用随机数字表法分为3组,模型组(M)12只继续喂以高脂饲料,替米沙坦(T)组12只喂以替米沙坦(5mg/kg·d)加高脂饲料,吡格列酮(P)组12只喂以毗格列酮(2mg/kg·d)加高脂饲料,LETO大鼠12只作为对照(NC)组,一直给予标准饲料喂养。药物干预20周后再次禁食12小时,采用葡萄糖酶法测定FBG,放射免疫法测定FINS,全自动生化分析仪测定甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)。采用双抗体夹心ELISA法测定IL-18、TLR4,严格按照说明书操作,然后迅速处死大鼠,取出大鼠心肌、胰腺、肾脏等组织放于冻存管中,并于-80℃冰箱中保存备用,用Western Blotting测定TLR4蛋白在所有大鼠心肌组织中的表达量变化。所有结果均采用SPSS20.0统计软件进行分析处理。结果：1、各组间的FBG, FINS, HOMA-IR和ISI的对比：与NC组相比,M组的FBG,FINS, HOMA-IR的水平显着增高,ISI的水平也显着降低,差异有统计学意义；T组、P组与M组比较,FBQ FINS, HOMA-IR的水平显着降低,ISI水平显着增高,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。2、各组间血脂代谢指标的比较：M组TC, TG, LDL-C水平明显高于NC组,HDL-C水平明显低于NC组；T组与M组相比,TC, TG, LDL-C的水平显著降低,而HDL-C的水平却无明显变化,差异无统计学意义(P<0.05或P<0.01),与M组相比,P组的TC, TG, LDL-C的水平明显降低,而HDL-C的水平也明显升高,差异亦有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。3、各组间大鼠血清IL-18,TLR4水平的比较：M组IL-18T, LR4水平明显高于NC组,与M组相比,T组的血清IL-18, TLR4的水平明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)；与M组相比,P组的血清中IL-18,TLR4的水平亦明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。4、各组心肌组织中TLR4蛋白水平的表达：M组心肌组织中TLR4蛋白水平明显高于NC组,T组与M组相比,心肌组织中TLR4蛋白水平明显降低,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01),P组与M组相比,心肌组织中TLR4蛋白水平明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。5、IL-18、LR4与HOMA-IR的相关性分析：Pearson相关性分析提示IL-18,TLR4与HOMA-IR呈正相关(P<0.05)。6、HOMA-IR与各变量间多元logistic回归分析：以HOMA-IR为因变量,以FBG, FINS, TG, TC, HDL-C, LDL-C, IL-18, TLR4为自变量,在α=0.05水平上进行多元logistic回归分析,结果显示IL-18, TLR4是HOMA-IR的影响因素。结论：1、高脂喂养后存在胰岛素抵抗的OLETF大鼠血清中FBG, FINS, HOMA-IR, TC, TG, LDL-C, IL-18, TLR4水平明显升高,ISI, HDL-C水平明显降低。2、替米沙坦干预后,IR大鼠血清FBG, FINS, HOMA-IR, TC, TG, LDL-C, IL-18, TLR4水平明显降低,ISI水平明显升高,表明替米沙坦可以通过改善IR大鼠的糖脂代谢,降低炎症因子IL-18的水平改善其胰岛素抵抗。3、吡格列酮干预后,IR大鼠血清FBG, FINS, HOMA-IR, TC, TG, LDL-C, IL-18, TLR4水平明显降低,ISI, HDL-C水平明显升高,表明吡格列酮既能显著改善IR大鼠的胰岛素抵抗。4、应用Western Blotting法测定OLETF大鼠心肌组织中TLR4的表达水平发现,吡格列酮能显著降低胰岛素抵抗大鼠心肌组织中TLR4蛋白的表达,提示我们吡格列酮可能通过降低心肌组织中TLR4蛋白的表达而降低心血管疾病发生的风险。