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目的:探究中枢输注Sfrp5对高脂饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠的糖代谢的影响及相关机制研究。方法:选取健康雄性SD大鼠进行随机分组,分组情况如下:1)普食+第三脑室注射人工脑脊液组(NCD+icv a CSF,n=6),2)普食+第三脑室注射Sfrp5组(NCD+icv Sfrp5,n=6),3)高脂+第三脑室注射人工脑脊液组(HFD+icv a CSF,n=6),4)高脂+第三脑室注射Sfrp5组(HFD+icv Sfrp5,n=6),5)普食+第三脑室输注人工脑脊液+生理盐水静脉输注组(NCD+icv a CSF+iv Saline,n=6),6)普食+第三脑室输注人工脑脊液+脂肪乳剂静脉输注组(NCD+icv a CSF+iv.Lipid,n=6),7)普食+第三脑室输注Sfrp5+生理盐水静脉输注组(NCD+icv Sfrp5+iv Saline,n=6),8)普食+第三脑室输注Sfrp5+脂肪乳剂静脉输注组(NCD+icv Sfrp5+iv.Lipid,n=6),9)高脂+第三脑室输注人工脑脊液+迷走神经复合体输注生理盐水组(HFD+icv a CSF+DVC saline,n=6),10)高脂+第三脑室输注人工脑脊液+迷走神经复合体MK801组(HFD+icv a CSF+DVC MK801,n=6),11)高脂+第三脑室输注Sfrp5+迷走神经复合体生理盐水组(HFD+icv Sfrp5+DVC saline,n=6),12)高脂+第三脑室输注Sfrp+迷走神经复合体MK801组(HFD+icv Sfrp5+DVC MK801,n=6),13)高脂+第三脑室输注人工脑脊液组(HFD+icv a CSF,n=6),14)高脂+第三脑室输注格列苯脲组(HFD+icv Glibenclamide,n=6),15)高脂+第三脑室输注Sfrp5组(HFD+icv Sfrp5,n=6),16)高脂+第三脑室输注格列苯脲/Sfrp5组(HFD+icv Glibenclamide/Sfrp5,n=6),17)高脂+第三脑室输注二氮嗪组(HFD+icv Diazoxide,n=6)。实验大鼠通过高脂饮食诱导其胰岛素抵抗,通过第三脑室微量给药系统的构建、第四脑室孤束核微量给药系统构建,利用扩展高胰岛素正糖钳夹技术评估各组大鼠的肝脏的糖代谢及胰岛素敏感性的变化。结果:高脂大鼠的摄食、体重、肛温较普食大鼠显著升高(P<0.01),而氧气的消耗量(VO2)、二氧化碳的消耗量(VCO2)及呼吸商(RER)均显著降低(P<0.01);中枢SFRP5表达增高后,即HFD+icv Sfrp5组较HFD+icv a CSF组,摄食、体重、肛温均明显降低(P<0.05或P<0.01),氧气的消耗量(V02)、二氧化碳的生成量(VCO2)及呼吸商(RER)均显著升高(P<0.01);腹腔注射葡萄糖耐量试验(IPGTT)中,HFD+icv Sfrp5组大鼠的血糖及血胰岛素曲线下面积较HFD+icv a CSF组显著减少(P<0.01);大鼠行脂质灌注及高胰岛素正糖钳夹技术达钳夹稳态时,中枢Sfrp5表达增高(即NCD+icv Sfrp5+iv.Lipid组)与第三脑室输注人工脑脊液(即NCD+a CSF+iv.Lipid组)相比葡萄糖输注率(GIR)、葡萄糖清除率(GRd)及肝糖生成抑制率均显著升高、肝糖生成率(HGP)显著降低(P<0.01);第四脑室孤束核输注MK801可以阻断中枢Sfrp5表达增高对高脂饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠肝糖代谢紊乱的改善作用,然而单独仅从第四脑室孤束核输注MK801对高脂饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠的肝糖代谢无影响;高脂饮食诱导胰岛素抵抗大鼠行高胰岛素正糖钳夹技术达钳夹稳态时,第三脑室输注Sfrp5蛋白与第三脑室输注人工脑脊液组相较,其葡萄糖输注率、葡萄糖清除率及肝糖抑制率均显著升高、肝糖生成率显著降低(P<0.01),而第三脑室Sfrp5联合输注格列苯脲可阻断这一效;另外,第三脑室单独输注格列苯脲无法改善胰岛素抵抗大鼠的糖代谢;同时,第三脑室输注二氮嗪(即HFD+icv Diazoxide组)较第三脑室输注人工脑脊液组(即HFD+icv a CSF组)相比,GIR、GRd及肝糖生成抑制率均显著升高、HGP显著降低(P<0.01)。结论:中枢Sfrp5表达增高可以改善高脂饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠的胰岛素抵抗情况及糖代谢紊乱,其机制可能是“脑肝轴”及依赖下丘脑的ATP敏感钾离子通道。