第一部分早发冠心病三支病变不同治疗方式的长期预后比较研究研究背景冠状动脉粥样硬化性心脏病(Coronary heart disease,CHD,简称冠心病)已成为人类最主要的死亡原因,且发病年龄有明显提前趋势。对于提前发生的冠心病,研究者们提出早发冠心病(premature coronary heart disease,PCHD)的概念。早发冠心病患者发病较早,预期寿命相对更长,且冠状动脉粥样硬化病变进展可能较为显著,从而使这部分患者暴露于较高的心血管事件复发的风险之中。因此,对于早发冠心病患者选择适宜的最佳治疗策略具有重要意义。目前,有关早发冠心病血运重建治疗的证据均来自小样本观察性研究,部分研究显示此类患者进行血运重建治疗的操作风险较低,但在早发冠心病三支病变患者如何选择冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting,CABG)、经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI)以及单纯药物治疗仍存在很大争议,尤其是三种不同的治疗方式对长期临床预后的影响国内外尚无研究报告。研究目的本研究目的:在明确诊断为早发冠心病,且符合冠状动脉三支病变的患者中,比较冠状动脉旁路移植术、经皮冠状动脉介入术以及单纯药物治疗的长期疗效与安全性差异,为临床早发冠心病三支病变患者治疗方案的选择提供参考和帮助。研究方法本研究连续性纳入2004年4月至2011年2月之间就诊于中国医学科学院阜外医院,接受冠状动脉造影检查,并诊断为冠状动脉三支病变的患者。早发冠心病的年龄标准定义为:男性≤50岁,女性≤60岁。根据治疗策略的不同,将患者分为3组,分别为:冠状动脉旁路移植术治疗组、经皮冠状动脉介入治疗组以及单纯药物治疗组。经过平均83个月的随访,应用one-way ANOVA检验、卡方检验、Kaplan-Meier法比较主要终点事件:全因死亡;次级终点事件:心原性死亡、主要心脑血管事件(main adverse cardiovascular and cerebrovascular events,MACCE)、再发心肌梗死、卒中及再次血运重建的发生率。应用多因素Cox风险回归模型对比三种治疗策略不良事件的发生风险。并对不同人群进行了亚组分析。研究结果在所有通过冠状动脉造影明确诊断为冠状动脉三支病变的8943例患者中,符合早发冠心病年龄诊断标准的患者共1792例。其中经皮冠状动脉介入治疗组(以下简称PCI组)933例(52.1%),冠状动脉旁路移植术治疗组(以下简称CABG组)459例(25.6%),单纯药物治疗组(以下简称药物组)400例(22.3%)。研究结果显示,与药物治疗组相比,CABG组和PCI组全因死亡率显著降低(4.1%vs.4.6%vs.15.5%,p<0.0001)。CABG组与PCI组之间,全因死亡的发生率无显著性差异。三组间心原性死亡的发生率分别为CABG组2.0%,PCI组2.8%,药物组9.8%(p<0.0001)。CABG组与PCI组心原性死亡率明显低于药物组。CABG组心肌梗死(4.4%vs.9.8%vs.4.5%,p=0.0001)及再次血运重建的发生率(4.6%vs.16.0%vs.11.3%,p<0.0001)均显著低于PCI组及药物组。PCI组心肌梗死(9.8%vs.4.5%,p=0.0001)及再次血运重建的发生率(16.0%vs.11.3%,p<0.0001)高于药物治疗组。三组卒中的发生率分别为(6.8%vs.4.0%vs.5.8%,p=0.07)。对基线危险因素进行调整后,CABG和PCI与全因死亡及心原性死亡发生风险的降低显著相关(风险比:0.35,95%可信区间:0.18-0.69,p = 0.003;风险比:0.35,95%可信区间:0.23-0.53,p<0.0001)。CABG组患者心肌梗死及再次血运重建的发生率显著低于PCI组及药物组,三组之间卒中的发病率无显著性差异。与CABG组及MT组相比,PCI组平均SYNTAX积分较低(PCI组21.7±7.7vs.CABG组29.6±9.0vs.药物组24.7±10.2,p<0.0001)。选择PCI的患者中,合并左主干病变的比率为8.2%,明显低于CABG组(31.8%)和 MT 组(16.5%)。研究结论1.对于早发冠心病三支病变患者,三种治疗策略相比,血运重建治疗(包括PCI及CABG)使全因死亡和心原性死亡明显降低,均可取得较为满意的长期疗效。2.冠状动脉旁路移植术可显著降低心肌梗死及再次血运重建的风险,并且不增加卒中风险。3.PCI治疗组心肌梗死及再次血运重建率高于单纯药物治疗4.接受单纯药物治疗的患者长期预后最差。5.对于早发冠心病三支病变患者,应根据临床特征,冠状动脉病变的复杂程度及SNYTAX积分选择适宜的血运重建策略。第二部分早发冠心病三支病变相关遗传基因多态性研究研究背景冠心病是一种复杂的多因素疾病,其中遗传因素一直是国内外学者的研究热点。近年来,世界范围内通过全基因组关联研究已发现了一系列冠心病相关的基因或变异。对于提前发生的冠心病,研究者们提出早发冠心病(premature coronary heart disease,PCHD)的概念。既往有研究认为遗传因素对早发冠心病产生较大影响,但对于早发冠心病三支病变(premature triple vessel disease,PTVD)的发生发展遗传因素的作用尚不十分明确。结合既往文献及中国冠心病人群全基因组关联研究(Genome-wide association study,GWAS),推测与中国早发冠心病严重冠脉病变相关基因,包括可溶性鸟苷酸环化酶α亚基(guanylate cyclase 1 soluble subunit alpha,GUCY1A3)基因、CDKN2B 反义 RNA-1(CDKN2B antisense RNA1,CDKN2B-AS1)基因、磷酸酶和肌动蛋白调节蛋白1(phosphatase and actin regulator 1,PHACTR1)基因、转录因子 21(transcription factor 21,TCF21)基因、整合素样金属蛋白酶与凝血酶1型-7(ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif 7,ADAMTS7)基因。以上基因的多态性与中国早发冠心病三支病变之间的相关性尚不明确。研究目的通过本研究,发现中国早发冠状动脉三支病变人群的基因突变位点,为遗传因素在早发冠心病三支病变发生发展过程中的作用提供理论基础,为早发冠心病三支病变患者的个体化诊断及治疗提供可能的基因靶点。研究方法本研究连续性纳入2004年4月至2011年2月之间就诊于中国医学科学院阜外医院,接受冠状动脉造影检查,并诊断为冠状动脉三支病变的患者。根据早发冠心病的年龄标准(男性≤50岁,女性≤60岁)筛选出早发冠心病严重病变患者。同时纳入无冠心病对照组。留取两组人群DNA样本,对GUCY1A3基因、CDKN2B-AS1基因、PHACTR1基因、TCF21基因、ADAMTS7基因5个基因共37个标签位点(tag SNP)进行检测。入选基因选自中国汉族人群全基因组关联研究(Genome-wide association study,GWAS)、国外学者有关冠心病相关基因研究文献,并于HapMap中国汉族人群数据库(HapMap Data Rel 27 PhaseⅡ + Ⅲ,Feb09,on NCBI B36 assembly,dbSNPb126)对基因多态性位点的数据进行筛选,挑选tag SNPs。首先每组200例进行预实验,采用卡方检验对tag SNPs检测结果进行分析,筛选出与早发冠状动脉三支病变相关的阳性SNP位点后,对其余样本进行检测,明确阳性SNP位点与早发冠心病三支病变之间的相关性。研究结果预实验共送检5个基因的37个tag SNPs。其中,来自9号染色体短臂2区1带 3 亚带(9p21.3)的 CDKN2B-AS1 基因送检 9 个 SNP 位点(rs1063192;rs10757274;rs1333042;rs1333049;rs2285327;rs3217986;rs3217992;rs4977574;rs9632884),有7个位点早发冠心病三支病变组突变等位基因携带频率明显高于无冠心病对照组,分别为:rs1063192(p=0.009);rs10757274(p=0.006);rs1333042(p=0.01);rs1333049(p=0.04);rs3217986(p=0.01);rs4977574(p=0.004);rs9632884(p=0.01)。随后进行二次实验外送CDKN2B-AS1基因的上述9个tag SNPs,检测结果提示其中7个tag SNP位点在早发冠状动脉三支病变患者中突变等位基因携带频率明显高于无冠心病对照组:rs1063192(G p<0.001);rs10757274(G p=0.001);rs1333042(A p<0.001);rs1333049(C p<0.001);rs2285327(C p=0.034);rs3217992(T p=0.045);rs4977574(G p=0.003);rs9632884(G p<0.001)。进行FDR BH校正后,以上7个tag SNP的p值仍然具有统计学差异。研究结论1.来自9号染色体短臂2区1带3亚带(9p21.3)的CDKN2A-AS1基因中有多个SNP位点的突变与中国早发冠状动脉三支病变密切相关。2.中国人群中CDKN2A-AS1基因突变是促进早发冠状动脉三支病变发生的重要遗传学基础。3.CDKN2A-AS1基因多态性不仅参与早发冠心病的发生,且可能与早发冠心病患者冠状动脉病变的严重程度相关。