【摘 要】
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研究背景结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）在全世界肿瘤患者中为第三高发肿瘤。结直肠癌最常见的治疗是联合化疗,放疗,免疫治疗和根治性肿瘤切除术。结直肠癌患者5年整体生存率为50%～60%,死亡的主要原因是复发和转移,其成为结直肠癌治疗的严峻挑战。一些研究已经检测了肿瘤患者血液中的循环肿瘤细胞（circulating tumor cells,CTC）,以监测疾病的转移性进展,但这些
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研究背景结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）在全世界肿瘤患者中为第三高发肿瘤。结直肠癌最常见的治疗是联合化疗,放疗,免疫治疗和根治性肿瘤切除术。结直肠癌患者5年整体生存率为50%～60%,死亡的主要原因是复发和转移,其成为结直肠癌治疗的严峻挑战。一些研究已经检测了肿瘤患者血液中的循环肿瘤细胞（circulating tumor cells,CTC）,以监测疾病的转移性进展,但这些细胞的检出率限制了它们对结直肠癌患者的评估作用。因此,为了改善这些个体的生存结果,发展新的诊断和术后监测CRC患者的策略至关重要。临床上所检测的肿瘤标志物糖类抗原125（Carbohydrate antigen 125,CA-125）是由粘蛋白16（Mucin16,MUC16）的胞外部分经过蛋白酶酶切之后脱离细胞膜,进入到血清或细胞外基质而形成的。研究目的基于前期大量的研究结果,本研究拟定探讨Ⅰ-Ⅲ期结直肠癌手术中循环肿瘤细胞的数量与临床、病理参数的相关性研究;进一步探讨MUC16对结直肠癌侵袭转移的影响及分子作用机制。研究方法本实验收集2015年12月至2018年12月在安徽医科大学第二附属医院行手术治疗162例结直肠癌患者的肿瘤和癌旁组织、外周静脉血、术中肠静脉血以及48例健康志愿者和72例良性结直肠肿瘤患者外周静脉血,采用阴性富集-免疫荧光原位杂交（NE-imFISH）技术分离和鉴定患者循环肿瘤细胞,采用受试者工作曲线（ROC）和约登指数判定循环肿瘤细胞的cut-off值。采用Kaplan-Meier和Log-rank方法以及多因素Cox回归分析进行结直肠癌患者生存分析,从而综合评估循环肿瘤细胞诊断Ⅰ-Ⅲ期结直肠癌的价值,然后分析循环肿瘤细胞与临床、病理参数及预后的相关性。采用免疫组化检测MUC16表达,分析其与循环肿瘤细胞的关系。采用实时荧光定量PCR检测MUC16在结直肠癌细胞系及结直肠正常上皮细胞的表达。采用质粒敲降转染MUC16后,通过CCK-8、Western-blot、EdU染色检测、流式细胞检测、Transwell迁移实验、Transwell侵袭实验、裸鼠肝转移和肺转移模型建立,研究结直肠癌细胞迁移和侵袭能力的变化。我们使用Western-blot和Co-IP检测MUC16相关信号通路的调节情况,分析MUC16对结直肠癌细胞的侵袭迁移的分子机制研究。研究结果Ⅰ-Ⅲ期结直肠癌肠静脉血CTC检测数目明显高于Ⅰ-Ⅲ期结直肠癌外周血CTC数目以及良性结直肠肿瘤患者和健康志愿者外周血CTC数目。Ⅰ-Ⅲ期结直肠癌肠静脉血CTC检测数目与临床TNM分期（P＜0.001）和CA-125（P＜0.001）呈正相关。Ⅰ-Ⅲ期结直肠癌肠静脉血CTC检测数目与KRAS（P＜0.001）和MSI微卫星不稳定（P＜0.001）呈正相关。Ⅰ-Ⅲ期结直肠癌肠静脉血CTC阳性患者的DFS和OS明显低于CTC阴性患者;KRAS突变型患者的DFS和OS明显低于KRAS野生型患者;而MSS微卫星稳定的患者的DFS和OS明显低于MSI-H和MSI-L。结直肠癌组织中MUC16的表达与肠静脉血中CTC的数量呈正相关（P＜0.001）,MUC16在结直肠癌组织中明显高表达并与患者的不良预后有关。敲低MUC16明显抑制结直肠癌细胞的在体外的生长。低表达MUC16的CRC细胞的侵袭和迁移能力明显降低。敲低MUC16抑制结直肠癌细胞在体内的生长和转移。MUC16通过与JAK2结合激活JAK2/STAT3信号通路。过表达JAK2重新促进结直肠癌细胞在体外的恶性生物学行为。研究结论在单因素和多因素Cox比例风险回归分析中,循环肿瘤细胞计数均被证实可以独立预测TNM分期、MSI微卫星不稳定和KRAS突变状态。这些结果表明循环肿瘤细胞是有价值的生物标记物,可以监测以评估结直肠癌患者的疾病进展。与此同时,MUC16通过与JAK2结合,促进JAK2磷酸化,进而激活STAT3磷酸化,从而促进结直肠癌细胞迁移侵袭能力的增强,导致肿瘤细胞更易进入外周血。本研究阐述MUC16对结直肠癌细胞侵袭转移特性的影响及其机制,为结直肠癌的发生发展提供了研究基础。
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