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现已证实，高血压左心室肥厚(LVH)是独立于血压之外重要的心血管事件危险因子。高血压病(EH)伴LVH患者急性心肌梗死、心力衰竭、猝死及其他心血管疾病的发病率增加6~8倍。心肌间质纤维化(MF)和心肌细胞(MC)肥大是LNH的主要病理基础，而心脏成纤维细胞(CFs)DNA合成功能增强，并且发生自分泌、旁分泌改变，使胶原蛋白合成增多、排列紊乱，堆积的胶原进一步刺激CFs增殖所形成的恶性循环，是导致MF、引起心肌间质重建的关键因素，并是引发心脏衰竭的核心环节。在EH患者和自发性高血压大鼠(SHR)体内存在着肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的原发激活，AngII能够促进血管平滑肌细胞(VSMC)增殖和MC肥大，参与心脏和血管的增生性重构过程。因此，EH治疗的新目标已被提高为消退LVH、改善MF和恢复心肌功能。目前认为，他汀类药物(3-hydroxy-3-methy-lglutarylcoenzymeAreductaseinhibitor,HMG-CoA还原酶抑制剂)不仅能显著降低血清胆固醇和低密度脂蛋白，而且还具有抑制VSMC增殖、防止血栓形成及保护内皮等功能，其影响已远超过调脂所带来的效应。关于他汀类药物能否改吾MF,目刖向个十分清楚。本研究拟观察辛伐他汀(Simvastatin，Sim)对AngII介导的CFs增殖和胶原合成的影响，并探讨其可能的作用机制，为LVH的发病机制提供新的理论依据，也为其防治提供新的治疗思路。
本研究以胰酶消化、差速贴壁法培养的新生Sprague—Dawley(SD)大鼠CFs为实验模型，采用3H-脯氨酸掺入法测定胶原合成，3H-胸腺嘧啶核苷(3H—TdR)掺入法测定DNA合成、四氮唑盐(MTT)比色法测定细胞数目，流式细胞仪(FCM)分析技术检测细胞周期，免疫组织化学染色技术分析p21ras蛋白在CFs细胞膜的表达。实验分组：(1)AngII对CFs增殖和胶原合成的影响；(2)Sim对AnglI介导的CFs增殖和胶原合成作用的影响；(3)Sim对p21ras蛋白膜结合的影响。
研究结果表明：(1)鼠CFs在10-7mol/LAngll作用下，3H-脯氨酸掺入率(368±37.25cpm/2000cells)、3H-TdR掺入率(1955±372.45cpm/2000cells)及MTT法A490值(0.393±0.048)均高于空白对照组(304±26.29cpm/2000cells、1598±204.32cpm/2000cells、0.347±37.25)，并具有统计学意义(P<0.05)；CFs的S期细胞百分率和细胞增殖指数(PI)亦高于空白对照组，G0/G1期细胞百分率则低于空白对照组，并均具有统计学意义(P<0.05)。10-7mol/LAngII作用于CFs6h、12h、24h、36h、48h，随着时间的延长，CFs的3H-脯氨酸掺入率、3H-TdR掺入率、MTT法A490值、S期细胞百分率和PI均逐渐增加，G0/G1期细胞百分率呈递减趋势，与时间呈明显的相关性(均P<0.01)。(2)CFs的3H-脯氨酸掺入率随着Sim干预浓度的增加而降低，其中10-7mol/LSim、10-6mol/LSim和10-5mol/LSim组的3H-脯氨酸掺入率分别为302±43.27cpm/2000cells、259±32.32cpm/2000cells、163±17.53cpm/2000cells，明显低于对照组10-7moI/LAngII(368±37.25cpm/2000ceils)，并具有统计学意义(分别P<0.05，P<0.01和P<0.01)，而10-8mol/LSim的3H-脯氨酸掺入率为324±53.68cpm/2000cells，与对照组比较无统计学意义(P>0.05)；10-5mol/LSim作用CFs6h、12h、24h、36h、48h，随着Sim作用时间的延长，CFs的3H-脯氨酸掺入率逐渐减少，与时间呈明显的负相关(r=-0.943，P<0.01)。(3)随Sim浓度的增高，CFs的3H-TdR掺入率逐渐减少，10-mol/LSim、10-7mol/LSim、10-6mol/LSim和10-5mol/LSim组的3H-TdR掺入率分别为1767±369.71cpm/2000cells、1480±351.64cpm/2000cells、1175±202.66cpm/2000cells和771±164.86cpm/2000cells，均低于对照组10-7mol/LAngII(1955±372.45cpm/2000celis)，其中10-8mol/LSim与对照组比较无显著差异(P>0.05)，而10-7mol/LSim、10-6mol/LSim及10-5mol/LSim组与对照组比较有统计学意义(分别P<0.05，P<0.01和P<0.01)；10-5mol/LSim作用CFs6h、12h、24h、36h、48h，随着Sim作用时间的延长，CFs的3H-TdR掺入率呈递减趋势，与时间呈明显的负相关(r=-919，P<0.01)。(4)10-8mol/L、10-7mol/L、10-6mol/L和10-5mol/LSim作用48小时，CFs的MTT比色法A490值分别为0.376±0.030、0.344±0.038、0.215±0.041和0.163±0.018，CFs的A490值随着Sim干预浓度的增加而降低，其中10-7mol/L、10-6mol/L、10-5mol/LSim组明显低于对照组10-7mol/LAngII(0.393±0.048)，并具有统计学意义(分别P<0.05，P<0.01和P<0.01)；在10-8mol/LSim作用下，CFs的MTT比色法A490值虽低于对照组，但二者比较无统计学意义(P<0.05)；10-5mol/LSim作用CFs6h、12h、24h、36h、48h，随着Sim作用时间的延长，CFs的A40值逐渐减少，与时间呈明显的负相关(r=-935，P<0.01)。(5)FCM细胞周期分析表明，CFs的S期细胞百分率和PI随Sim刺激浓度的增加而呈递减趋势，G0/G1期细胞百分率呈递增趋势，其中10-6mol/LSim、10-5mol/LSim组与对照组10-7mol/LAngII比较，差异非常显著(均P<0.01)，10-7mol/LSim与对照组比较差异显著(P<0.05)，10-8mol/LSim与对照组比较无统计学意义(P>0.05)；10-5mol/LSim作用CFs24h、48h，随着Sim作用时间的延长，CFs的S期细胞百分率和PI也显著降低，48h组明显低于24h组，G0/G1期细胞百分率则进行性上升，48h组高于24h组(P<0.01)。(6)用免疫组化方法进行染色，在加入pananti-p21ras单抗后，可观察用10-5mol/LSim处理的CFs胞浆中出现明显的强染色，表明p21ras蛋白在胞浆蓄积：而加入10-3mol/LMVA后，细胞的周边有类似“新月”形的阳性染色存在，说明p21ras蛋白在细胞膜结合增多。
上述研究结果提示：(1)AngII能够诱导CFs增殖及胶原合成，表明AngII可能在高血压MF致病过程中发挥重要的促进作用；(2)Sim可抑制AngII促CFs增殖、胶原合成以及p21ras蛋白膜结合作用，且呈浓度和时间依赖性，说明Sim不仅能拮抗AngII促CFs胶原合成(近期效应)，也可抑制CFs增殖(远期效应)，其作用可能通过影响p21ras锚着于细胞膜进而阻断ras介导的胞内信号转导系统，使CFs生长受抑，胶原蛋白堆积减少，最终延缓MF和LVH的发生和发展。
综上所述，从本研究可以看出AngII能够诱导CFs增殖和胶原合成，Sim具有抑制AngII促CFs增殖、胶原合成以及p21ras蛋白膜结合作用并可被MVA所逆转，其作用机制可能由于Sim竞争性阻断HMG-CoA还原酶的结合位点，抑制胆固醇、MVA及其衍生物的合成，从而影响与细胞生长有关的小分子蛋白p21ras的异戊二烯化修饰而使其难以锚定于细胞膜，并进一步阻碍ras介导的Ras/Raf/MAPK细胞内信号转导，最终使细胞不能通过G1/S限制点，导致CFs增殖及胶原合成受抑，其确切的机制还有待进一步研究。