本论文包括三部分工作:第一部分围绕硫氧还蛋白相互作用蛋白(Thioredoxin-interacting protein，TXNIP)建立抑制剂筛选模型，对高通量筛选所发现的小分子抑制剂进行细胞水平的功能验证并应用糖尿病和高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型研究其体内药效。第二部分涉及G蛋白偶联受体142(G-proteincoupled receptor142，GPCR142)及其内源性配体类胰岛素肽5(Insulin-likepeptide5，INSL5)的血糖调节功能研究。第三部分对马来丝虫非依赖辅因子的磷酸变位酶(Brugia malayi cofactor-independent phosphoglycerate mutasein，BmiPGM)抑制剂的高通量筛选研究。　　硫氧还蛋白相互作用蛋白(Thioredoxin interaction protein，TXNIP)属于α-arrestin家族，因为与β-arrestin有相似的结构域，推测其可能有类似的功能。最初的研究发现，TXNIP与硫氧还蛋白(Thioredoxin，TRX)结合并抑制其活性。而TRX是维持生物体内还原状态的重要蛋白，所以一直认为TXNIP与机体内的氧化还原状态有密切关系。但是近年来研究表明，TXNIP基因在体内对高糖产生强烈响应，机制是高糖通过TXNIP启动子近端的碳水化合物反应原件(Carbohydrate response element，ChoRE)诱导其高表达。进一步的研究显示，TXNIP在胰腺中的高表达既可以通过microRNA-204抑制胰岛素基因的转录，也能够使得胰岛β细胞凋亡增加。由于2型糖尿病主要表现为β细胞的功能障碍，进而推测TXNIP是引起2型糖尿病患者体内胰岛细胞糖毒性的重要原因。因此，针对高糖诱导的TXNIP高表达来筛选相应的抑制剂有望改善糖毒性对于β细胞的损伤，增加β细胞中胰岛素的转录，干预2型糖尿病的发展进程。本研究应用TXNIP启动子链接报告基因的方式建立和优化了高糖刺激TXNIP表达的药物筛选模型，通过对国家化合物样品库32万个小分子样品进行的高通量筛选发现了四个可以有效抑制高糖刺激TXNIP高表达的化合物。我们针对其中一个化合物WNN2476-A011(W2476)开展了系统的药理学研究，结果显示:(1)W2476在INS-1E细胞中能够在mRNA及蛋白水平抑制高糖诱导的TXNIP高表达，但不能抑制外源转染的TXNIP高表达;(2)W2476可以分别在mRNA及蛋白水平浓度依赖性地刺激胰岛素转录因子Mafa(V-maf musculoaponeurotic fibrosarcomaoncogene family protein A)并增加胰岛素的含量;(3)W2476在高糖环境下可以保护β细胞免于凋亡;(4) W2476可以抵御STZ诱导小鼠产生糖尿病;(5)W2476可以改善肥胖小鼠的外周胰岛素抵抗，降低血清胰岛素水平，增加其敏感性。　　RXFP4（G-protein coupled receptor142，又名GPCR142、GPR100）属于G蛋白偶联受体的A家族，在多种外围组织中表达，如结肠、肾、心脏、前列腺、睾丸及胸腺等。2005年发现类胰岛素肽5可以激活RXFP4，通过Gi/o通路抑制细胞内cAMP的生成。RXFP4在不同物种中很保守，推测其具有重要的生理功能。尔后的研究发现，类胰岛素肽5基因敲除的纯合子小鼠表现出与年龄相关的葡萄糖不耐受性及胰岛素释放减少，同时小鼠体内胰岛β细胞数目也明显减少。因此推测这对配体和受体在维持β细胞功能上发挥一定的作用。本研究主要在细胞水平和小鼠模型上探索其作为新型糖尿病干预靶点的可行性，结果表明:(1)胰岛细胞瘤细胞系Min6及胰岛原代细胞内源表达RXFP4受体，类胰岛素肽5可以增加这两种细胞中胰岛素的释放;(2)类胰岛素肽5能够激活RXFP4来刺激GlUTag细胞分泌胰高血糖素样肽-1;(3)类胰岛素肽5可以改善正常小鼠及糖尿病小鼠的糖耐量。　　BmiPGM是马来丝虫代谢的关键酶。在糖酵解和糖异生代谢过程中，BmiPGM催化二磷酸甘油酸（2-phosphoglycerate，2-PG）和三磷酸甘油酸（3-phosphoglycerate，3-PG）相互转变。基于此酶催化生成的2-PG可在Enolase和PK/LDH等酶作用下将NADH转化为NAD，我们建立了适合运作高通量筛选的模型，Z因子为0.66，并对160，000个合成化合物进行了筛选。其中有233个化合物显示出20％的抑制率，被用作复筛。复筛后得到1个对BmiPGM酶有剂量抑制效应的小分子。