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自身免疫性肝炎是一种致病原因不明的、多发于女性的自身免疫性肝脏疾病，其特点为血清可检出自身抗体，ALT、AST、IgG水平升高和肝脏病理显示交界性肝炎。自身免疫性肝炎虽发病率较低，但其在发病机制、病理表现尤其是临床治疗等均与病毒性肝炎有较大差别。HLA-DR3为自身免疫性肝炎的易感基因型。 自身免疫性肝炎分两型，Ⅰ型和Ⅱ型自身免疫性肝炎主要区别为检出的自身抗体不同。Ⅰ型自身免疫性肝炎血清特征性标志自身抗体为SMA和ANA，Ⅱ型自身免疫性肝炎血清特征性标志自身抗体为抗LKM-1，抗LKM-1为肝细胞色素酶CYP2D6的特异性抗体。 临床研究表明，CYP2D6特异性T细胞攻击并导致肝损伤、辅助性T细胞系统激活B细胞产生自身抗原和激活细胞毒性细胞攻击肝脏等多种机制均与自身免疫性肝炎有关，但受限于临床伦理学研究和取材困难，仅凭临床样本难以深入研究自身免疫性肝炎的发病机制。目前尚缺乏公认的成功的自身免疫性肝炎动物模型，因此对自身免疫性肝炎发病机制的研究难于深入。 本研究基于转基因技术建立人类自身免疫性肝炎易感基因携带小鼠HLA-DR3转基因NOD小鼠，设NOD小鼠作为基因背景对照小鼠。通过含人CYP2D6DNA质粒的大肠杆菌制备CYP2D6质粒DNA。以CYP2D6质粒DNA辅以弗氏不完全佐剂和CpG寡核苷酸对小鼠分次进行基因免疫接种复制自身免疫性肝炎小鼠模型，同时设立仅接种弗氏不完全佐剂和CpG寡核苷酸的对照组。采用动态监测肝功能、肝组织病理切片、流式细胞术、放射免疫技术等手段研究自身免疫性肝炎小鼠特异性与非特异性免疫情况和肝脏免疫系统功能。 结果表明，CYP2D6质粒DNA基因免疫注射6个月后，NOD小鼠和HLA-DR3小鼠均出现明显肝功能受损，HLA-DR3小鼠肝功能受损更严重。肝脏病理切片显示NOD小鼠和HLA-DR3小鼠CYP2D6模型组均出现肝内炎性浸润，HLA-DR3小鼠肝内炎性浸润严重且伴有肝细胞坏死改变。CYP2D6模型小鼠肝组织重量与对照组无区别，但CYP2D6模型组肝脏单个核细胞数量显著增加，提示自身免疫性肝炎模型复制成功。 Ⅱ型自身免疫性肝炎模型CYP2D6组HLA-DR3小鼠肝脏单个核细胞中CD8+T细胞比例显著高于对照组，CD4+T细胞比例与对照组相比无差异，提示Ⅱ型自身免疫性肝炎小鼠肝内存在严重细胞毒性细胞浸润、T细胞在Ⅱ型自身免疫性肝炎肝脏损害中处于主导地位;CYP2D6组HLA-DR3小鼠肝脏单个核细胞中B220+B细胞、CD11c+树突状细胞和CD11b+巨噬细胞比例均低于对照组小鼠，提示此三类细胞在Ⅱ型自身免疫性肝炎肝脏损害中处于非主导地位。CYP2D6组HLA-DR3小鼠肝脏IL-4整体表达下调、CD4+T细胞IL-4表达下调;IFN-γ整体表达上调、CD8+T细胞IFN-γ表达上调，提示Ⅱ型自身免疫性肝炎小鼠肝内存在强Th1细胞反应。CYP2D6组CD8+T细胞TNF-α表达上调，表明细胞毒性T细胞在Ⅱ型自身免疫性肝炎肝脏损伤过程中居主导地位。CYP2D6组HLA-DR3小鼠肝脏CD4+T细胞IL-17表达上调，提示Ⅱ型自身免疫性肝炎小鼠肝内Th17细胞反应增强。CYP2D6组HLA-DR3小鼠肝脏CD4+FOXp3+辅助性T细胞比例低于对照组，提示Ⅱ型自身免疫性肝炎小鼠肝内辅助型T细胞功能下调。 放射免疫分析NOD小鼠和HLA-DR3小鼠对照组及CYP2D6组脾脏T细胞非特异性增殖反应表明，各组小鼠脾细胞非特异性无显著差异，表明各组小鼠免疫系统未出现非特异性激活情况。HLA-DR3小鼠对照组及CYP2D6组均存在对CYP2D6质粒DNA的特异性增殖，CYP2D6组特异性增殖反应更强，NOD小鼠各组均未出现CYP2D6质粒DNA特异性增殖，提示HLA-DR3转基因小鼠免疫系统对CYP2D6质粒DNA存在特异性识别并能激活特异性免疫反应。CSFE染色分析NOD小鼠和HLA-DR3小鼠对照组及CYP2D6组肝脏单个核细胞未出现对CYP2D6质粒DNA的特异性增殖反应，表明浸润肝脏的单个核细胞为已激活细胞，其增殖能力较弱。 通过本研究我们可以得出结论:1.通过基因接种人CYP2D6质粒DNA可复制Ⅱ型自身免疫性肝炎小鼠动物模型;2.HLA-DR3基因型可特异性识别CYP2D6质粒DNA并可引起严重自身免疫性肝炎;3.Ⅱ型自身免疫性肝炎动物肝脏内表现为Th1细胞反应为主的T细胞介导的肝脏损伤，细胞毒性细胞在自身免疫性肝炎肝损伤过程中居主导地位;4.Ⅱ型自身免疫性肝炎动物肝内Th17细胞反应增强，辅助性T细胞功能受限。