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CuAAC(铜(Ⅰ)催化的叠氮端基炔的环加成)是Click化学中应用最为广泛的反应之一,在小分子化合物库的建立,生物大分子的药物应用及酶抑制剂的合成中扮演重要角色。PTP1B, SHP-2和Cdc25B都属于蛋白酪氨酸家族,其中PTP1B是治疗2型糖尿病,肥胖症及某些癌症的潜在靶点,SHP-2有可能成为潜在的抗白血病及抗肿瘤药物靶分子,而过量的Cdc25B则被认为可以促进肿瘤生长和细胞恶性转化。单糖小分子一直被视为理想构架单元,它们为药效团提供特定方向的结合位置使其可以靶向特定受体,故在医药化学领域有重要应用。综上,本论文以甲氧基葡萄糖为骨架,以水杨酸为磷酸酯模拟基团,应用CuAAC,设计并合成了针对PTP1B的4个潜在双配体抑制剂,体外生物活性测试发现3个化合物具有良好的抑制效果,其中2,3位水杨酸取代葡萄糖的抑制效果最佳(IC50=7.7μM),同时对TCPTP和SHP-2显示出中等强度的选择性；以葡萄糖为骨架,以丝氨酸为磷酸酯模拟基团,设计了一个能选择性抑制PTP1B, SHP-2及Cdc25B的小型化合物库,目前已合成得到1个丝氨酸炔基配体和7个叠氮糖配体,接下来我们将通过一步CuAAC反应得到三氮唑终产物并进行体外生物活性测试；分别以葡萄糖和半乳糖为骨架,以芳香二酮酸化合物为磷酸酯模拟基团,设计针对PTP1B活性位点的抑制剂,由于在合成二酮基羧酸炔丙酯时所用反应条件过强导致二酮基之间的碳碳键断裂,意外得到了8个糖基芳香酮化合物,其中两个化合物对PTP1B显示出一定的抑制活性,IC50分别为68.1μM和33.3μM。