【摘 要】
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蛋白质的人为化学修饰是蛋白质结构和功能研究的重要工具,推动着化学生物学、分子生物学和精准医学的不断进步。甲硫氨酸是构成人体蛋白质的一类重要的天然氨基酸,它往往远离蛋白质的活性中心,其化学修饰可在实现甲硫氨酸功能化的同时较小影响蛋白质本身的活性。然而,目前关于甲硫氨酸的研究报道相对较少,现存的标记试剂如甲硫氨酸烷基化试剂、氧氮环丙烷、高价碘代试剂等大多存在反应条件苛刻、试剂合成困难等缺点。本论文着重
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蛋白质的人为化学修饰是蛋白质结构和功能研究的重要工具,推动着化学生物学、分子生物学和精准医学的不断进步。甲硫氨酸是构成人体蛋白质的一类重要的天然氨基酸,它往往远离蛋白质的活性中心,其化学修饰可在实现甲硫氨酸功能化的同时较小影响蛋白质本身的活性。然而,目前关于甲硫氨酸的研究报道相对较少,现存的标记试剂如甲硫氨酸烷基化试剂、氧氮环丙烷、高价碘代试剂等大多存在反应条件苛刻、试剂合成困难等缺点。本论文着重研究了一种在生理环境下具有化学选择性的甲硫氨酸生物偶联的方法。基于MSH与甲硫氨酸的反应,我们设计合成了一种羟胺酯类化合物ZAY-3,并通过模型反应发现其可与甲硫氨酸在生理条件下反应形成稳定的硫鎓盐产物,通过HPLC对ZAY-3标记甲硫氨酸二肽的实验进行了稳定性测试,结果表明ZAY-3与标记后的产物ZAY-5均具有优秀的稳定性,可在GSH存在下7天不分解。在此基础上,我们将炔基基团连接到ZAY-3,得到了炔基标记试剂ZAY-10,并探讨了 ZAY-10在蛋白质修饰中的应用。基于蛋白免疫印迹法（Western Blot）,我们通过浓度依赖性和时间依赖实验探讨了探针ZAY-10对模型蛋白HSA的标记效果,发现ZAY-10可在低当量下短时间内实现对HSA的标记;我们测试了 ZAY-10修饰HSA后的产物在各种条件下的稳定性,并发现修饰后的产物在各种还原性条件以及血清中都相对稳定,可用于后续复杂生物体系实验。当我们使用MSH屏蔽HSA中甲硫氨酸残基和H2O2氧化钙调蛋白中甲硫氨酸,标记试剂对蛋白质的标记显著下降,结合蛋白质质谱实验,说明探针ZAY-10的标记位点确为甲硫氨酸。除此以外,ZAY-10还可对细胞裂解液中的全蛋白进行标记。通过蛋白质质谱测试ZAY-3标记RNA酶与ZAY-10标记HSA后产物,我们发现蛋白质中仅甲硫氨酸残基被标记,其它氨基酸残基则未见标记,这说明了 ZAY-3与ZAY-10对甲硫氨酸残基标记的专一性和特异性。为探究探针ZAY-10在抗体药物偶联中的应用,我们探讨了ZAY-10对曲妥珠单抗的标记,结果表明探针ZAY-10可与曲妥珠单抗偶联,这说明该反应具有应用于抗体药物偶联（ADCs）的潜力。
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