长链非编码RNA UCA1调控基质金属蛋白酶的表达促进胰腺癌细胞的侵袭转移

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胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一,是第4位最常见的致死性肿瘤,5年生存率<6%。由于缺乏早期诊断手段,大多数病人诊断时已发生转移,而转移又是胰腺癌治疗的最大难题。胰腺癌转移是多步骤、多因素参与的复杂过程,其具体机制尚未完全阐明。因此,探索胰腺癌转移的机制并寻找有效的基因治疗靶点成为胰腺癌研究领域的热点。  长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)是一类无编码蛋白质功能的、长度大于200个核苷酸的RNA分子,最初被认为是基因组转录的副产物。逐渐有研究表明lncRNA在表观遗传学水平、转录水平和转录后水平3个层面上调控基因表达。越来越多的证据指出lncRNA在人类疾病中特别是肿瘤扮演着重要的角色,它们作为潜在的致癌基因或抑癌基因在肿瘤的发生发展中发挥作用。  尿路上皮癌相关1(urothelial carcinoma associated1,UCA1)是一种膀胱癌特异性lncRNA。近年来研究发现UCA1在膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌和黑色素瘤等肿瘤中发挥重要作用,参与细胞增殖、凋亡、侵袭迁移和化疗耐药等多种生物学过程。  目的:  探讨UCA1在胰腺癌中的表达水平及其在胰腺癌细胞侵袭转移中的作用及相关的分子机制。  方法:  通过荧光定量PCR检测11例胰腺癌组织和配对的癌旁组织中UCA1的表达水平,采用原位杂交技术检测胰腺癌和正常胰腺组织芯片中UCA1的表达情况,通过荧光定量PCR检测5种胰腺癌细胞系的UCA1的表达水平,采用UCA1表达质粒提高PaTu8988细胞和PANC-1细胞的UCA1水平,小RNA干扰(small interfering RNA,siRNA)用于降低BxPC-3细胞的UCA1表达,用细胞增殖实验观察UCA1对细胞增殖的影响,attachment和detachment实验用于检测转染前后胰腺癌细胞贴壁和离壁能力的变化,用划痕实验、Transwell迁移实验和Transwell侵袭实验观察转染后的PaTu8988细胞、PANC-1细胞和BxPC-3细胞的侵袭和迁移能力的变化,Western blot检测MMP14、MMP2和MMP9的蛋白水平的变化及ERK1/2磷酸化水平的变化。  结果:  荧光定量PCR显示63.64%(7/11)的胰腺癌组织的UCA1水平高于癌旁组织,组织芯片原位杂交显示胰腺癌组织中UCA1的阳性表达率(95.38%)明显高于正常胰腺组织(29.63%),UCA1差异性表达于5种胰腺癌细胞系,其中PaTu8988和PANC-1细胞中UCA1表达相对较低,而BxPC-3中UCA1的表达水平相对最高。UCA1的改变对细胞增殖基本无影响。上调UCA1的水平后,PaTu8988细胞和PAN C-1细胞的ERK1/2的磷酸化水平升高,MMP14、MMP2和MMP9的蛋白水平均增加,细胞的离壁贴壁能力和侵袭迁移能力增强;而干扰UCA1的表达后,BxPC-3细胞的ERK1/2的磷酸化水平下降,MMP14、MMP2和MMP9的蛋白表达均降低,细胞的离壁贴壁能力和侵袭迁移能力减弱。  结论:  UCA1通过调控ERK1/2的磷酸化上调MMP14、MMP2和MMP9的表达,进而促进胰腺癌的侵袭转移。
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