白细胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）作为一种能有效地促进细胞毒性T细胞和NK细胞活化和扩增的细胞因子，成为被FDA批准的第一种用于治疗转移性黑色素瘤和肾癌的免疫治疗药物。然而因为IL-2在体内极短的半衰期、严重的毒副作用以及IL-2对调节性T细胞(Regulatory T cell，Treg)强有力的扩增，使得IL-2不能够在临床肿瘤治疗中得到广泛应用。为了克服IL-2的这些缺陷，在我们的研究中，我们希望通过抗体将IL-2突变体(mutant IL-2)靶向到肿瘤组织以减轻其毒副作用同时发挥更好的肿瘤治疗效果。　　我们通过基因工程手段改造人的IL-2以构建新的IL-2突变体。与野生型IL-2相比，mutant IL-2具有降低的与CD25（IL-2alpha受体）的结合力以及具有提高的与CD122（IL-2beta受体）的结合能力。在体外实验中，IL-2突变体倾向结合记忆性CD8+T细胞，而不是Treg细胞。同时，IL-2突变体也具有比野生型IL-2更强的抑制肿瘤生长的效果。在进一步研究中，我们利用免疫健全的同系小鼠肿瘤模型证实IL-2突变体发挥抗肿瘤作用的场所应该在肿瘤局部;通过肿瘤靶向抗体将IL-2突变体传递到肿瘤局部，得到肿瘤靶向效应对于IL-2突变体治疗有着重要的作用的结论。同时，抗体-IL-2突变体(Ab-muIL2)与临床上应用的重组人IL-2以及Ab-WT IL2对照抗体相比，具有更小的毒副作用。为了探寻Ab-muIL2突变体发挥作用的机制，通过利用Rag-I缺陷小鼠，确定了适应性免疫反应在Ab-muIL2治疗中起到很大作用。进一步的研究发现Ab-muIL2的治疗作用依赖于CD8+T细胞，而不依赖于CD4+T细胞。而删除天然免疫相关的细胞例如NK细胞和中性粒细胞则不能妨碍Ab-muIL2的治疗效果。通过治疗之后，肿瘤抗原特异性T细胞数量明显增加。进一步我们发现肿瘤组织内已经存在的CD8+T细胞对于Ab-muIL2的治疗作用至关重要。Ab-muIL2可以通过促进肿瘤内T细胞的扩增来增强抗肿瘤效果。　　适当的联合治疗方案能够增强免疫治疗的效果。在研究中我们发现，mutant IL-2能够刺激小鼠脾脏以及肿瘤组织中的CD8+T细胞上调PD-1表达。通过在Ab-muIL2治疗同时，联合PD-L1抗体能够得到更好的治疗肿瘤的效果。　　表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是治疗EGFR突变阳性肿瘤的一线药物。然而，尽管大部分肿瘤患者开始对TKI治疗有应答，但是在治疗后期会出现耐药性并导致肿瘤复发。因此如何克服TKI的耐药性是一个严峻挑战。在我们的研究中，我们在对TKI治疗敏感的小鼠肿瘤模型中发现，Ab-muIL2治疗能够克服小鼠对TKI治疗的抗性。进一步，我们发现复发的肿瘤对Ab-muIL2治疗不反应，这提示我们免疫治疗应该在抗肿瘤反应活跃的时期应用。　　本研究提出了新的IL-2免疫细胞因子（IL-2immunocytokine），该融合蛋白具有较低毒性以及强有力的治疗肿瘤的效果。同时我们也发现这样新一代的IL-2能够克服肿瘤对TKI治疗的抗性。这为临床应用提供了有利的理论基础。