【摘 要】
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背景我国目前老龄化趋势加剧,衰老相关神经退行性疾病的发病率及死亡率也逐渐增加。长时程增强（long term potentiation,LTP）是突触可塑性的重要表现形式,作为从突触水平反应学习和记忆功能的模型被广泛接受和应用。多巴胺（Dopamine,DA）是大脑中主要的神经递质,调节多种脑功能,与衰老、AD等疾病的认知功能缺陷有关,作为海马中表达最丰富的D2样受体,D4R增强了与学习和记忆功能
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背景我国目前老龄化趋势加剧,衰老相关神经退行性疾病的发病率及死亡率也逐渐增加。长时程增强（long term potentiation,LTP）是突触可塑性的重要表现形式,作为从突触水平反应学习和记忆功能的模型被广泛接受和应用。多巴胺（Dopamine,DA）是大脑中主要的神经递质,调节多种脑功能,与衰老、AD等疾病的认知功能缺陷有关,作为海马中表达最丰富的D2样受体,D4R增强了与学习和记忆功能密切相关的海马γ振荡活动,但对衰老相关的学习记忆功能调节机制尚不清楚。目的研究D4R激动剂PD-168077在改善衰老学习记忆中的作用及可能存在的机制。方法通过场电位记录技术记录对年轻与衰老小鼠的离体脑片在高频下诱导的LTP及在不同药物作用下LTP的改变,用Western Blot和行为实验对相关的蛋白和行为变化进行测试。（1）LTP的诱发与记录:取不同周龄的C57BL/J6雄性小鼠,断头后剥离出完整的脑组织,用Campden Instruments 5100mz切片机对脑组织进行水平切,脑片厚度为350?m。每20s发送一次脉宽为0.1ms的脉冲,在不同的刺激强度下给出脉冲,以建立刺激强度-反应关系。向下的PSP斜率是在PSP最大振幅的10%到50%之间计算的。将标准刺激强度设置为诱发最大PSP幅度的40%的强度,在建立稳定的基线（15～30min）后,用单次HFS（100 Hz,1s,标准强度）诱发LTP,然后记录PSP斜率变化40-60min。（2）行为实验:用水迷宫、Y迷宫、旷场实验对不同年龄段小鼠的学习记忆能力进行测量评价。（3）WB实验:提取小鼠海马中的蛋白,测定浓度后进行Western Blot实验,用Image J进行定量分析。（4）统计分析方法:多组间及重复测量数据采用方差分析方法。两组数据之间的比较采用t检验,P<0.05为差异有统计学意义,统计分析使用Sigma stata与SPSS22.0,用Graph Pad Prism8软件进行作图。结果1.衰老小鼠存在学习记忆功能减退,对应TARPγ8表达水平的降低及受损的衰老小鼠LTP;2.多巴胺4激动剂PD-168077（200n Mol/L）增强了衰老小鼠的LTP;3.CaMKⅡα抑制剂KN93（10?Mol/L）阻断PD-168077对衰老小鼠LTP的增强作用,PKA抑制剂H-89（10?Mol/L）对PD-168077在衰老小鼠LTP的增强作用中无影响;4.多巴胺4激动剂PD-168077上调p-CaMKⅡα水平及TARPγ8的表达。结论D4R激活通过p-CaMKⅡα增加,上调TARPγ8蛋白的表达,从而恢复衰老小鼠受损的LTP。
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