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背景:血管生成(Angiogenesis),即新血管的形成,在缺氧等刺激下被激活,通过重建局部血流改善氧和营养物质的供应。有研究表明,脑出血后增强血管生成可以有效的减轻脑损伤。缺氧诱导因子2α(Hypoxia-inducible factor 2α,HIF-2α)是维持氧稳态的主要转录调节因子,对于组织细胞适应缺氧损伤至关重要。近年来发现HIF-2α在机体多种组织器官的血管生成调控中发挥重要作用,然而HIF-2α在脑出血损伤后的作用还未见报道。目的:探究HIF-2α能否通过促进血管生成减轻脑出血损伤并明确HIF-2α在脑出血后对于血管生成的调控是否由VEGF/Notch1信号通路介导。方法:(1)将大鼠自体股动脉血50μL注入右侧纹状体建立脑出血(Intracerabral Hemorrhage,ICH)模型。通过右侧侧脑室慢病毒注射过表达或敲低hif-2α基因;通过腹腔注射VEGFR2和Notch1抑制剂分别阻断VEGF和Notch1信号。(2)将大鼠随机分为假手术(Sham)组,脑出血手术建模12h、24h、48h、3d、7d和14d组,通过免疫印迹筛选HIF-2α在脑出血后最佳表达时间点。(3)将大鼠随机为假手术(Sham)组、脑出血模型(ICH)组、空载体(Vehicle)组、HIF-2α过表达(Oe-HIF-2α)组和HIF-2α敲低(sh-HIF-2α)组;通过免疫印迹检测HIF-2α、VEGF和CD31的表达水平;免疫荧光检测CD31的表达;MRI检测脑血流量;HE和尼氏色检测组织损伤;测定各组病灶体积、脑含及神经功能评分。(4)将大鼠随机分成假手术(Sham)组、脑出血模型(ICH)组、空载体(Vehicle)组、溶剂对照(DMSO)、组、Notch1抑制剂(LY)组、HIF-2α过表达(Oe-HIF-2α)组及HIF-2α过表达+Notch1抑制剂(Oe-HIF-2α+LY)组;免疫荧光检测CD31的表达。(5)将大鼠随机分成假手术(Sham)组、脑出血模型(ICH)组、空载体(Vehicle)组、溶剂对照(DMSO)、组、VEGFR2抑制剂(ZM)组、HIF-2α过表达(Oe-HIF-2α)组及HIF-2α过表达+VEGFR2抑制剂(Oe-HIF-2α+ZM)组;免疫印迹检测VEGF、VEGFR2及Notch1的表达。结果:(1)HIF-2α在脑出血后12h表达上调并于7d达到峰值。(2)过表达HIF-2α有效的缩小了病灶体积、减轻了脑水肿并改善了神经功能评分,敲低HIF-2α则带来了相反的结果。此外,过表达HIF-2α促进病灶区周边的血管生成,改善了局部脑血流并减轻了神经细胞损伤。(3)Notch1抑制剂可有效阻断过表达HIF-2α促进的血管生成。(4)VEGFR2抑制剂可有效阻断过表达HIF-2α对于Notch1的表达上调作用。结论:脑出血损伤后,HIF-2α表达上调并通过VEGF/Notch1信号通路调控血管生成,发挥神经保护作用。