【摘 要】
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高血压在我国患病率逐年攀升,但其治疗率和控制率仍处于较低水平,开展高血压的药理学研究颇具意义。前人证实葛根具有保护心血管的药理特性,在高血压的预防和治疗领域受到广泛关注。葛根中富含异黄酮类天然活性成分,葛根素是其中最主要的天然活性成分。葛根素具有多种药理活性,但其对于血管内皮功能的研究较少,血管内皮功能是影响血压的主要因素之一,因而探讨葛根素通过血管内皮对血压的调控机制颇具研究价值。课题组的前期研
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高血压在我国患病率逐年攀升,但其治疗率和控制率仍处于较低水平,开展高血压的药理学研究颇具意义。前人证实葛根具有保护心血管的药理特性,在高血压的预防和治疗领域受到广泛关注。葛根中富含异黄酮类天然活性成分,葛根素是其中最主要的天然活性成分。葛根素具有多种药理活性,但其对于血管内皮功能的研究较少,血管内皮功能是影响血压的主要因素之一,因而探讨葛根素通过血管内皮对血压的调控机制颇具研究价值。课题组的前期研究发现瞬时受体电位香草素4型（transient receptor potential vanilloid4,TRPV4）调节血管内皮细胞的Ca2+浓度,是血管舒缩的重要离子通道,对血管功能稳态的调控具有重要作用。本次研究先通过分子、细胞以及组织水平分别揭示葛根素对TRPV4通道的激活作用;再通过高盐和高脂饮食分别诱导构建小鼠高血压模型,造模期间监测血压,模型成功后进行葛根素干预,从而探讨葛根素对代谢综合征或高血压的调节作用,揭示相关降压机制。主要结果如下:1.分子虚拟对接实验显示葛根素可与TRPV4蛋白结合,在细胞水平基于过表达TRPV4蛋白的人胚胎来源的肾细胞293（human embryonic kidney 293 cells,HEK 293）,进行钙内流实验,确定了EC50（concentration for 50%of maximal effect）为16.97μM。全细胞膜片钳实验结果显示,该浓度能够引起TRPV4通道介导的Ca2+电流。在小鼠原代内皮细胞中进行钙内流实验,表明葛根素可以呈浓度依赖性的引起细胞Ca2+内流。结合TRPV4敲除小鼠(TRPV4-/-)和TRPV4特异性抑制剂HC-067047的相关实验发现葛根素是作用于TRPV4通道从而引起的Ca2+内流。2.在组织水平通过血管张力实验,发现葛根素通过TRPV4通道介导的IKCa/SKCa通路来调节内皮细胞依赖性血管舒张。3.在高盐饮食所诱导的高血压小鼠中,灌胃葛根素（30 mg/Kg）4周,葛根素能够减缓高盐饮食诱导的血压升高。4.在高脂饮食所诱导的肥胖小鼠模型中,灌胃葛根素（40 mg/Kg）8周,葛根素能够减缓高脂饮食诱导的肥胖小鼠的血压升高并改善血管内皮细胞功能。本研究首先确定了葛根素在生理状态下能够激活TRPV4通道,并且引起内皮细胞依赖性血管舒张;其次通过构建高盐饮食或高脂饮食诱导的高血压模型,发现葛根素有一定降压作用;并且根素主要通过调控TRPV4通道功能,改善内皮细胞功能,从而降低高血压。从生理和病理两个角度,揭示葛根素通过调控TRPV4通道调节血压的作用机制。
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