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多发性骨髓瘤(MM)的疾病特点为是骨髓浆细胞在低氧骨髓微环境中恶性增殖,其具有高度异质的遗传背景和临床表现,预后差。长链非编码RNA(lncRNA)是一类不编码蛋白,长度大于200nt的RNA分子。lncRNA可参与染色质修饰,转录激活,核内运输等多种生理过程。既往研究报道,低氧相关的lncRNA可参与缺氧/HIF-1相关的癌症进展。低氧微环境对MM的发生、发展、耐药及复发至关重要,所以我们使用RNA高通量测序分析在低氧培养条件下,骨髓瘤细胞系U266内差异表达的lncRNA分子。我们发现HIF-1α可促进骨髓瘤细胞系内lncRNA DARS-AS1的转录。体内及体外实验均证明,DARS-AS1过表达可促进骨髓瘤细胞增殖并抑制细胞凋亡,敲除DARS-AS1可抑制骨髓瘤细胞增殖并促进其凋亡。通过RNA-Pulldown联合蛋白质质谱分析的方法,我们检测到RBM39为DARS-AS1的靶蛋白。过表达RBM39可以部分恢复敲除DARS-AS1后的细胞表型。我们推断DARS-AS1可能通过影响RBM39的表达水平而发挥其生物学功能。进一步研究表明,DARS-AS1可以减弱RBM39与E3泛素连接酶RNF147的相互作用,从而减少RBM39泛素化降解。下调骨髓瘤细胞系内DARS-AS1或者RBM39水平均可以抑制mTOR信号通路。mTOR通路的激活可促进HIF-1α的翻译,所以DARS-AS1与HIF-1α之间存在正反馈,共同促进MM的疾病进展。总之,我们发现DARS-AS1可促进骨髓瘤细胞增殖并抑制细胞凋亡。本研究有助于了解骨髓瘤的致病机制,DARS-AS1/RBM39可能是骨髓瘤治疗的新靶标。孟鲁司特钠是一种抗哮喘药物,最近显示出其对癌细胞增殖的抑制作用。本研究的目的是确定孟鲁司特钠对MM细胞的杀伤作用以及孟鲁司特钠和卡非佐米在治疗MM中的联合作用。实验结果显示,孟鲁司特钠对MM细胞系具有剂量和时间依赖性细胞毒性,并可以显着抑制骨髓瘤细胞的集落形成。此外,孟鲁司特钠增强了卡非佐米对MM细胞的杀伤毒性。这种抗肿瘤作用与抑制mTOR信号通路及c-Myc降低相关。即使在骨髓基质细胞(BMSC)存在下,孟鲁司特钠和卡非佐米的联合使用可以有效地诱导骨髓瘤细胞的凋亡。更重要的是,联合使用可以克服卡非佐米耐药的细胞系(U266R和8226R)对卡非佐米的耐药。此外,在两个MM异体移植小鼠模型和CD138~+骨髓瘤细胞(4个新诊断的骨髓瘤病例和3个复发骨髓瘤病例)中,联合用药也呈现对骨髓瘤细胞系明显的抑制作用,而且对来自5个健康供体的外周血单核细胞(PBMC)没有明显的细胞毒性。我们的实验表明,孟鲁司特钠增强了卡非佐米对卡非佐米敏感和卡非佐米抗性MM细胞系的细胞毒性。本研究可以提供增强目前MM治疗药物的治疗效果,并提供用于治疗难治性及复发性骨髓瘤治疗方案。