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研究目的:通过多模态功能磁共振研究原发全面强直阵挛癫痫（idiopathic generalized epilepsy with generalized tonic clonic seizure,IGE-GTCS）耐药患者海马的代谢、功能及结构改变,分析海马在原发全面强直阵挛性癫痫耐药机制中的作用,为癫痫患者疗效的早期评估和预后提供客观影像学指标。研究方法:收集南京鼓楼医院神经内科2012-2016年诊断为IGE-GTCS的患者62例（年龄25.2±10.7,男/女:34/28）,并招募17名（年龄25.1±0.8,男/女:8/9）健康志愿者作为正常对照组（normal control,NC）。利用Philips公司的3.0TTX磁共振扫描仪采集多模态磁共振数据,包括双侧海马磁共振波谱（1H-MRS）、静息态功能磁共振（rest-fMRI）和高分辨率结构相（3DT1W）数据。并对患者随访12个月以上,根据国际抗癫痫联盟的定义,规范、足量治疗后无发作>3个发作间期且大于12个月者为药敏组（drugsenSitive,DS）,共22人,否则为耐药组（drugresistant,DR）,共14人,另外,无发作>3个发作间期但<12月者为不确定组（uncertain,UC）,共26人,未纳入本研究。第一部分:利用MRS评估耐药的原发性全面癫痫患者海马神经元损伤程度。采用Philips工作站的Spectroview软件包测定海马的N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate,NAA）、肌醇（myo-inositol,mI）及胆碱（choline,Cho）代谢物浓度并与磷酸（creatine Cr）。第二部分:利用rest-fMRII评估耐药的IGE-GTCS患者海马的脑网络功能损伤程度及功能连接（FC）对耐药性的早期预测。利用DPARSF对rest-fMRI数据进行预处理,采用rest软件包以双侧海马为种子点作全脑功能连接,再对三组进行方差分析,提取差异脑区及种子点与差异脑区的FC,并将功能连接差异最显著的脑区的FC与临床数据进行Spearman相关性分析及绘制ROC曲线。第三部分:利用体积分析评估耐药的IGE-GTCS患者的海马亚区损伤程度及海马亚区体积减小对耐药性的评估。采用FreeSurfer 5.3.0软件对高分辨率的3DT1W数据进行图像处理及皮层和皮层下核团的自动分割,提取海马及海马亚区体积。采用方差分析对海马及海马亚区体积进行统计分析,并与临床信息进行Spearman相关性分析。研究结果:第一部分:癫痫组左侧海马NAA/Cr均较右侧降低,MI/Cr均较右侧升高,且左侧海马NAA/Cr水平为DR<DS<NC,MI/Cr水平为NC<DS<DR,但三组左、右侧海马的 NAA/Cr（p=0.33,p=0.32）和 MI/Cr（p=0.33,p=0.11）水平均无显著差异。第二部分:1.方差分析（Alphasim校正,p<0.01）:以左侧海马为种子点作全脑功能连接,三组之间的差异脑区为左侧丘脑、左侧壳核、左侧楔前叶及右侧中央前回;以右侧海马为种子点作全脑功能连接,三组间差异脑区为右侧中央前回。2.种子点与差异脑区FC两样本t检验（Alphasim校正,p<0.05）:DR组左侧海马与左侧丘脑（p<0.001,p=0.012）,左侧壳核（p<0.001,p=0.003）及左侧楔前叶（p<0.001,p=0.042）FC显著低于DS和NC组,而DS组左侧海马与左侧壳核（p=0.04）、左侧楔前叶（p=0.001）及右侧中央前回（p<0.001）FC显著高于NC组;DR组（p=0.018）和NC组（p<0.001）右侧海马与右侧中央前回FC显著低于DS组。3.DR和DS组左侧海马与左侧丘脑-壳核整体的FC差异最显著,且FC与病程负相关（r=-0.437,p=0.02）。4.ROC曲线显示左侧海马与左侧丘脑-壳核整体的FC筛选耐药的IGE-GTCS患者的敏感性为100%,特异性为 89.5%,cut-off 值为 0.30。第三部分:1.DR和DS组的两侧海马及海马亚区体积小于NC组,三组的体积关系为DR<DS<NC,且左侧差异显著;2.与NC组比较,DR组左侧海马（p=0.011）及左侧 CA23（p=0.034）、CA4DG（p=0.020）、前下托（p=0.048）及下托（p=0.018）四个亚区体积显著减小,DS组左侧海马（p=0.044）及左侧前下托（p=0.048）、CA4DG（p=0.049）两个亚区体积显著减小,但DR和DS组两侧海马及各亚区体积无显著差异。结论:1.DR组的双侧海马NAA/Cr有下降趋势,但没有显著的统计学差异,提示海马神经元功能可能出现轻度的损伤。2.DR组双侧海马的脑网络功能连接显著降低,而DS组则显著升高,提示DR组海马的脑网络损伤严重并出现失代偿,而DS组海马与全脑网络的功能连接代偿能力升高。ROC分析提示左侧海马与左侧丘脑-壳核整体的FC可以作为耐药性癫痫的敏感和特异的诊断指标。3.DR组双侧海马及海马亚区体积均减小,且左侧显著,提示DR组海马存在结构损伤。研究结果提示,海马在IGE-GTCS发展为耐药性癫痫过程中的病理基础,可能是GTCS反复发作导致海马发生不可逆损伤及胶质细胞增生,使海马与全脑网络的功能连接的完整性破坏,并且超过了脑网络的代偿能力,从而导致耐药性产生;优势半球海马与同侧丘脑-壳核的FC可能是早期预测耐药性产生的影像学标记物。