Palladin维持有丝分裂期纺锤体正常排列机制研究

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Palladin以往被认为是一个微丝骨架相关蛋白和分子脚手架蛋白,在分裂间期参与细胞运动、细胞与细胞及细胞与细胞外基质的相互作用,然而Palladin在有丝分裂期的作用及其机制的相关研究尚未有报道。我们研究发现,在He La细胞中有丝分裂期Palladin除定位于微丝骨架相关结构细胞皮层(cell cortex)之外,还可以定位于微管骨架相关结构纺锤体(mitotic spindles)、中心体(centrosomes)等,因此Palladin也是一个微管相关蛋白,并且通过3rd Ig C结构域与α-tubulin相互作用。在有丝分裂期,Palladin敲减可导致He La细胞纺锤体排列异常(spindle misorientation),排除该现象继发于分裂时间延长、微管与染色体的连接障碍、粘附异常等的可能性之后,我们发现Palladin通过稳定星极微管(astral microtubles)进而维持纺锤体的正常排列,而不是通过影响F-actin的分布和结构的完整性。进一步研究证实Palladin敲减导致的星极微管不稳定是由于星极微管锚定至细胞皮层障碍导致,与纺锤体微管再生长能力下降、中心体成核能力异常无关。纺锤体排列异常可导致分裂定向异常(cell division misorientation),我们发现Palladin敲减可导致体外培养的He La细胞分裂错误定向,同时Palladin敲除可造成小鼠胚胎脑部放射状胶质祖细胞(radial glial progenitors)异常的分裂定向。在He La细胞中Palladin在有丝分裂期与AKT1存在相互作用,Palladin敲减导致有丝分裂期p AKT T308、p AKT S473、p GSK3βS9水平的下调,所以Palladin直接维持AKT1在有丝分裂期的活化,反过来抑制GSK3β的活性。AKT1-GSK3β通过帮助星极微管锚定至细胞皮层进而维持星极微管的稳定性,Palladin敲减导致的纺锤体排列异常及星极微管稳定性下降可以被过表达的持续激活的AKT1(constitutively activated AKT1,AKT1 CA)、显性负的GSK3β(dominant negative GSK3β,GSK3βDN)所拯救,相反对照细胞过表达显性负的AKT1(AKT1 DN)、持续激活的GSK3β(GSK3βCA)可产生类似Palladin敲减的表型,故Palladin可通过维持AKT1-GSK3β途径在有丝分裂期的激活辅助星极微管锚定至细胞皮层,进而稳定星极微管。因此,Palladin通过调控AKT1-GSK3β通路维持纺锤体的正常排列。
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