地托咪定和他唑巴坦的合成和工艺研究

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本论文涉及α2肾上腺受体兴奋剂地托咪定和青霉烷砜类β-内酰胺霉抑制剂他唑巴坦的合成。 地托咪定是一种药效独特的镇静止痛临床药物。于1983年开始在欧洲应用。经历一段时间沉寂后,目前已经发展成能提供和甲苯噻嗪有相似临床效应,但没有相关副作用的药物,并且已广泛应用于马等动物临床手术、诊断的麻醉、止痛上,是一种很有发展前景的兽类临床药物 我们在这部分分两条路线讨论了它的合成。路线一中我们以廉价的甘氨酸为起始原料,经乙酰化、酯化,强碱性条件下与甲酸乙酯缩合,然后在盐酸条件下与硫氰酸钾关环,接着通过双氧水氧化脱巯基,得到咪唑甲酸乙酯,再硼氢化钠还原,二氧化锰氧化得到重要中间体4-醛基咪唑。再将其与2,3-二甲基苯基溴化镁作用得到,再氢化还原得到目标物。 路线二我们则是以易得的咪唑为原料,经三碘代、选择性去碘、磺酰胺保护,亲核加成,还原,脱保护得到目标产物。 他唑巴坦是日本大鹏药品公司开发的β-内酰胺霉抑制剂。他唑巴坦钠/哌拉西林钠(1:8)的复方制剂,是一种具有广谱β-内酰胺霉抑制作用,由于同时具有稳定性好、毒性低等特点,被公认是目前抗菌铺的β-内酰胺霉抑制剂。1992年在法国等欧洲国家上市,1994年在美国上市。 我们从青霉烷酸二苯甲酯-1α-氧化物为原料,首先和2-巯基噻唑缩合开环、1,2,3-三唑银盐取代反应后,高锰酸钾氧化,间甲酚脱保护基四步反应制得他唑巴坦,总收率:55.6%。新合成方法简化了合成路线和产品的纯化,提高了产品收率,且不需要柱层析。化合物经IR、1H NMR、13C NMR等数据确证。
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