糖尿病是目前威胁全球人类健康最主要的非传染性疾病之一。全球约有4.25亿糖尿病患者,而在这些糖尿病患者中最多的就是Ⅱ型糖尿病患者。临床研究表明,过量的肝葡萄糖的生成是造成Ⅱ型糖尿病患者空腹血糖升高的原因。肝葡萄糖主要来源于肝糖原分解和糖异生两种途径,而FBPase是糖异生途径中的关键调控酶。由于FBPase只参与糖异生过程而不参与肝糖原分解,所以理论上抑制FBPase可以在降血糖的同时还可以避免低血糖的风险,因此FBPase被认为是治疗Ⅱ型糖尿病的新型潜在靶标。根据文献报道,FBPase通常有两个关键位点:果糖-1,6-二磷酸（FBP）底物位点和磷酸腺苷（AMP）变构位点。目前,以底物位点设计的抑制剂少见报道,大多是针对AMP变构位点设计的抑制剂。但是在人体内,许多其他酶（如腺苷激酶、AMP脱氨酶等）也存在结合AMP的位点,所以针对AMP位点设计的抑制剂可能导致在抑制FBPase的同时也会抑制其他酶的活性,从而产生较大毒副作用。本课题组前期的研究发现,硝基苯乙烯小分子（IC50=3.5±0.30μM）对FBPase有一定的抑制效果,其突变体实验表明该分子是通过与底物空腔附近128位的半胱氨酸形成共价键来抑制FBPase。分析硝基苯乙烯与FBPase的分子对接模式,发现在其结合位点附近还存在一个小空腔。为了得到活性更高的抑制剂,设计延长硝基苯乙烯分子以占据该空腔从而更好与FBPase结合。因此,我们合成了苯甲酸硝基乙烯苯酯类化合物（SH系列）。但是,在对SH系列化合物的构效关系的研究中发现,苯环上取代基的变化对SH系列化合物的抑制活性影响不明显,SH系列化合物的活性可能主要来源于硝基苯乙烯（亲电子弹头）与半胱氨酸的共价结合。这说明亲电子弹头对抑制活性的影响很关键,所以我们尝试采用其他亲电子弹头与FBPase结合。而N-乙基马来酰亚胺（简称NEM）与FBPase的结合方式已有晶体报道,其晶体复合物（pdb:4H46）结构显示NEM与FBPase的C128形成了共价键。因此,NEM可作为与FBPase共价结合的亲电子弹头。将NEM与FBPase进行了分子对接,发现NEM除了与半胱氨酸共价结合外,其乙基部分与其他周围氨基酸并无明显相互作用。因此,考虑用氢键受体较多的酰胺或者脲取代NEM的乙基部分,同时以此作为桥连基团将NEM分子延长,使延长的部分能伸入结合位点附近的空腔从而与FBPase能更好的结合。于是我们又设计合成了酰胺取代的马来酰亚胺化合物（Yr系列）和脲取代的马来酰亚胺类化合物（Yrx系列）。在这两类化合物中,抑制效果最好的化合物是Yr11,其抑制常数为0.19±0.02 μM,相比于 NEM（IC50=16.85±1.63 μM）,抑制活性提高了约80倍。