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喹啉是广泛存在于自然界中一种非常重要的有机小分子，是由苯环和吡啶环骈合而成。喹啉由于其特殊的生物效应被广泛应用于医药行业(抗肿瘤、抗疟疾、抗菌等领域)。喹啉类化合物作为抗肿瘤药物的应用已经有非常悠久的历史，喹啉类生物碱就是以喹啉为母核的一类生物碱，其中喜树碱在传统中医药中用于癌症的治疗。除此以外，喹啉骨架还在小分子激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶抑制剂等都有广泛的应用。喹啉类化合物还可以通过一些未知的机理抑制肿瘤细胞的增殖。本文首先对喹啉类化合物在不同领域的应用进行介绍，并开展基于喹啉结构进行抗肿瘤小分子化合物的研究。
在我们课题组前期研究工作的基础上发现含有喹啉骨架的化合物wl-9w和cc-4a表现出较好的HDAC抑制活性和体外抗增殖活性。通过对先导化合物进行构效关系分析，我们应用药物化学结构改造策略及计算机辅助药物设计等手段对化合物wl-9w和cc-4a进行结构改造，发现以喹啉作为化合物骨架，在其8位通过醚键引入芳香基团或者烷基作为酶表面识别区，在2位引出连接基团与锌离子螯合基团进行连接，设计得到以8-取代喹啉-2-羧酰胺为骨架的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
基于上述的设计和对结构的逆合成分析，我们以2-甲基-8-羟基喹啉为起始原料，经过两步氧化反应得到8-羟基喹啉-2-羧酸，之后再经过酰胺缩合和Williamson成醚得到关键中间体甲酯，最后由甲酯直接转变为异羟肟酸得到目标化合物。本课题共设计合成目标化合物38个，目标化合物均利用了1H-NMR，13C-NMR和HRMS完成结构确证。
化合物的体外抑酶实验表明部分化合物对HDAC混酶有较好的抑制作用。构效关系分析发现当连接基团为较短的脂肪链时(甲基或乙基)，对HDACs的抑制活性较弱，为对氨甲基或者长脂肪链时(丙基、丁基、戊基)对HDACs表现出较好的抑酶活性。亚型选择性实验结果表明化合物对HDAC1，HDAC2和HDAC6均有一定的抑制活性。其中化合物ZYP-84表现出很好的抑酶活性(IC50=33nM)。体外抗增殖活性实验的结果表明化合物ZYP-85对多株肿瘤细胞具有较好抑制作用，特别是对骨髓瘤细胞KM3(IC50=0.5μM)，优于阳性对照药伏立诺他。
综上所述，本课题设计合成了38个组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其中化合物ZYP-79，ZYP-81，ZYP-83，ZYP-84，ZYP-85的活性有了提升，并且ZYP-85在体外抗增殖实验中也表现出良好的抑瘤活性。结合其生物活性结果，我们可以继续对化合物进行结构的修饰优化，以寻找选择性更高，抗肿瘤活性更好的化合物。
在我们课题组前期研究工作的基础上发现含有喹啉骨架的化合物wl-9w和cc-4a表现出较好的HDAC抑制活性和体外抗增殖活性。通过对先导化合物进行构效关系分析，我们应用药物化学结构改造策略及计算机辅助药物设计等手段对化合物wl-9w和cc-4a进行结构改造，发现以喹啉作为化合物骨架，在其8位通过醚键引入芳香基团或者烷基作为酶表面识别区，在2位引出连接基团与锌离子螯合基团进行连接，设计得到以8-取代喹啉-2-羧酰胺为骨架的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
基于上述的设计和对结构的逆合成分析，我们以2-甲基-8-羟基喹啉为起始原料，经过两步氧化反应得到8-羟基喹啉-2-羧酸，之后再经过酰胺缩合和Williamson成醚得到关键中间体甲酯，最后由甲酯直接转变为异羟肟酸得到目标化合物。本课题共设计合成目标化合物38个，目标化合物均利用了1H-NMR，13C-NMR和HRMS完成结构确证。
化合物的体外抑酶实验表明部分化合物对HDAC混酶有较好的抑制作用。构效关系分析发现当连接基团为较短的脂肪链时(甲基或乙基)，对HDACs的抑制活性较弱，为对氨甲基或者长脂肪链时(丙基、丁基、戊基)对HDACs表现出较好的抑酶活性。亚型选择性实验结果表明化合物对HDAC1，HDAC2和HDAC6均有一定的抑制活性。其中化合物ZYP-84表现出很好的抑酶活性(IC50=33nM)。体外抗增殖活性实验的结果表明化合物ZYP-85对多株肿瘤细胞具有较好抑制作用，特别是对骨髓瘤细胞KM3(IC50=0.5μM)，优于阳性对照药伏立诺他。
综上所述，本课题设计合成了38个组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其中化合物ZYP-79，ZYP-81，ZYP-83，ZYP-84，ZYP-85的活性有了提升，并且ZYP-85在体外抗增殖实验中也表现出良好的抑瘤活性。结合其生物活性结果，我们可以继续对化合物进行结构的修饰优化，以寻找选择性更高，抗肿瘤活性更好的化合物。